肿瘤抑制连续模型

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1、细胞生物学09生物技术（动物）谢伟81090115肿瘤抑制连续模型2011年，在进行视网膜母细胞瘤统计分析40周年之际，第一次提供了证据表明，只要少如2个的突变就可以引发肿瘤发生。这项工作为二次攻击假设提供了根据，解释隐形癌症抑制基因（TSGs）在继承性肿瘤敏感性综合征中所扮演的角色。然而，四十年后，现在已经知道即使是肿瘤抑制因子的部分失活也可促使肿瘤发生。在这里我们分析这个证据,并提出一个肿瘤抑制基因（TSG）功能的连续模型来解释癌症中的全部肿瘤发生。尽管癌症的遗传素因在1900年之前就被了解，但是在那时，直到孟德尔十九世纪的工作被重新发现后

2、，癌症的遗传素因才能被合理解释。那时候已经知道癌细胞的染色体模型是不正常的。下一个有助于了解癌基因的发现源于TheodorBoveri，他提出某些染色体可以促进细胞分裂，某些染色体可以抑制细胞分裂，但是他的意见很长时间被忽视了。现在我们知道这是两种类型的基因。在这篇综述里，我们总结后一基因类型--肿瘤抑制基因（TSGs）的研究史，并且这些证据支持肿瘤抑制基因完全失活和部分失活在癌症发病机制中都起作用。我们用连续模型解释肿瘤抑制基因的微量效应使经典的肿瘤抑制二次突变假说完整，并且我们讨论二次突变假说的其他例外，例如新兴概念必须单倍体，一个TSG的

3、部分失活比完全失活更具有致瘤性。连续介质模型突出了TSG表达或活性的精细校准的重要性，例如微RNAs(miRNAs)校准。最后，我们发现了这个模型对于癌症诊断和治疗的意义。二次突变假说染色体异常的第一个证据是伴随着这个发现而出现的，1960年，发现了慢性髓性白血病细胞染色体异常的“费城”染色体。后来，在1973年，发现这个染色体是9号染色体与22号染色体之间的易位（参考2），1977年，一个在急性早幼粒细胞白血病15号和17号染色体之间的易位被鉴定。最后，那些易位断点处的基因被克隆：1983年克隆了BCA/ABL1（参考4），1991年克隆了P

4、ML/RARA（参考5）。与此同时，具有开创性的工作表明，禽流感病毒基因组中的致癌基因v-src实际上是一个指定的并且突变的版本，它是一个正常的细胞基因，被叫做原癌基因，现在被称之为c-src。这些观察结果表明一个正常细胞基因当其发生突变和病变时是可以导致癌症的，紧跟着被识别的众多其他细胞致癌基因被基因突变、染色体易位或放大给激活。Bover的一个预言被证明是正确的。1980年代，科学家们证实了Bover的其他预言，癌症相关基因、肿瘤抑制基因可以抑制肿瘤发育并且对抗癌基因功能。在一个正常细胞里，肿瘤抑制基因和癌基因维持着生理上的内环境稳态，并且

5、可以小心的控制细胞增殖，使其不能无限增殖导致恶性肿瘤生长。体细胞融合实验表明了TSGs的存在，因为一个正常细胞和一个恶性肿瘤细胞融合可以使恶性肿瘤细胞恢复正常表型。一个悖论困扰着癌症研究者，癌症易感性综合征通常显示一个遗传的主要模型，而肿瘤抑制基因在体外细胞融合中表现隐性功能。通过分析儿童肿瘤和视网膜细胞瘤为这个问题提供了解决方法，这些肿瘤有时会出现甚至生下来就有。统计模型表明了遗传性病例可能只有一个体细胞突变事件。这指出一个等位基因突变是可遗传的，其他的是眼睛发育时期体细胞生成的。由于第二次突变的高几率，几乎所有发生了第一次突变的个体都会得眼

6、癌，因此，显性的癌症易感性表型是可遗传的（图1）。相反，肿瘤引发需要两次突变，因此，肿瘤发生是隐性的。一个相似的机制能够适用不定时发生的视网膜细胞瘤，唯一的不同是不定时的案例第一次和第二次突变都发生在体细胞。在进行初始分析时，不知道第一次和第二次突变是发生在同一基因还是在不同基因，但这是明确的，寻找二次突变要从疾病基因自身开始。二次突变模型成功地提出了眼癌13号染色体识别删除位点和随后的克隆基因RB1作为家族性眼癌突变。使用限制性片段长度多态性（RFLP）测绘技术可能得到这个发现。使用这种方法，结果表明，许多眼癌家族的家庭确实隐藏突变或缺失RB

7、1，在其生殖细胞系中（第一次突变），并且眼癌患者几乎总是有突变或缺失其他等位RB1基因（第二次突变）。这后一事件大部分都源于体细胞有丝分裂，而在少数情况下，获得了明显的正常等位基因突变。隐性TSGs在显性遗传癌症易感性综合征的角色可以被理解，Boveri的第二个预言被证实。图1肿瘤抑制范例。黑色梯度代表与肿瘤显性呈现相关的连续性表达（灰色编号）。左，二次突变范例，癌症抑制基因RB的示例。失去一个等位基因引发癌症易感性；失去两个等位基因引发癌症。中，典型单倍体不足。失去一个等位基因足以引发癌症。右，类似充分性和必需单倍体不足。类似充足性与该现象有

8、关，没有失去任何等位基因，细微表达下调后为什么肿瘤抑制被损害。必需单倍体不足重现当TSG部分缺失比完全缺失更具有致癌性，通常由于自动防故障机制激活紧随