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1、过敏性疾病与抗IgE治疗94!笙第31卷第2期IntJOtolaryn~olHeadNeckSu碹,March2007.vol3I.Nn2过敏性疾病与抗IgE治疗?综述:鼻科学?陈彦球李添应龚坚【摘要】许多过敏性疾病如变应性鼻炎,哮喘等与IgE介导的I型变态反应有关,本文阐述了抗IgE抗体Omalizumab的特性,及其在治疗和预防过敏性疾病中的作用机制,临床试验和运用前景.【关键词】超敏反应(Hypersensitivity);免疫球蛋白E(ImmunoglobulinE)自上世纪六十年代发现IgE以来,其在过敏性疾病中的作用已被确定,抗原特异性IgE结合到
2、它的受体,从而触发一系列细胞的事件发生.针对IgE而进行抗IgE治疗是目前病因治疗的新途径之一,抗IgE抗体Omalizumab于2003年在美国批准上市…,并在治疗变应性鼻炎和哮喘方面取得了一些令人鼓舞的成果,本文对此加以综述.【抗IgE抗体的作用机制及其分布与代谢】IgE抗体包括可变区与恒定区,其中可变区决定抗原与特异性IgE分子结合,而抗体的恒定区存在于所有的IgE分子中,具有种类特异性.这个恒定区的Ce3片段是IgE分子与高亲和力受体FceR1结合区域j.一种新的治疗方法就是以这个区域为靶点,用抗IgE单克隆抗体与Ce3片段结合.抗IgE抗体Omali
3、zumab是人和鼠重组单克隆IgG抗体,它以人类IgG一1K为框架,抗原识别部分只包含鼠源性氨基酸序列的5%,而95%和普通IgG抗体一致,这样能使对潜在的非自身蛋白的免疫反应最小化.到目前为止,除了一个在先导性研究中吸入Omalizumab治疗的患者外,Omalizumab在临床研究中还没有引起任何抗Omalizumab抗体形成.经皮下给药后,Omalizumab选择性地与血液循环中游离IgE的Ce3区域结合,并且使得IgE的Ce3区域的空间结构发生改变,这种复合物中的IgE分子不能够再黏附到高亲和力受体FceR1的0【链.抗体通过与IgE的交联不仅能封闭高
4、亲合力受体,而且能封闭低亲合力受体.这样,由于Omalizum.ab对IgE束缚,IgE分子不能与膜上的受体结合,它就不能激活肥大细胞,因此不会导致过敏反应发生.这种由IgE和Omalizumab形成的复合体是大作者单位:510080广州,中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院耳鼻咽喉科通信作者:陈彦球(Email:frankcyq2002@yahoo.com.cn)分子量异二聚体,三聚体和六聚体,分子量接近lO00ku.这种分子量范围的免疫复合物不会发生免疫复合物疾病,到目前为止,在临床实验中,接受治疗1年或更长时间都没有观察到免疫复合物疾病发生.血清中游离Ig
5、E的半衰期一般为2～3天,与Omalizumab结合的IgE半衰期变为22～25天,用通常方法检测血清IgE时,血清中总IgE水平较初始IgE水平增加,而实际血清游离IgE分子较初始水平低,同时它也能降低血循环中的嗜碱性粒细胞表面高亲和力IgE受体FceR1的数量.最后血清中的IgE—Omalizumab复合体通过网状内皮系统清除J.停止服用Omalizumab数月后,血清中游离IgE水平缓缓回到原来总IgE水平.然而,过敏性疾病的症状在数星期后可又重新出现.【IgE缺陷小鼠模型】IgE缺陷小鼠的B淋巴细胞和肥大细胞表达FceRI和FceRII数量减少,肥大细
6、胞FceRI受体较正常小鼠少4～5倍,而IgE缺陷型小鼠的B淋巴细胞和肥大细胞FceRII受体数目比野生型减少3倍多.有趣的是通过静脉注射,两种IgE受体的浓度能恢复到野生型的水平1o].Coyle等用抗鼠IgE抗体中和经抗原刺激后血循环中IgE,使嗜酸细胞性浸润和支气管的高反应被封闭.相反,对IgE缺乏型小鼠研究显示,在抗原刺激后可观察到和野生型动物相似水平的嗜酸性粒细胞浸润和支气管的高反应¨.鼠对变应原的生理反应明显的差异提示使用鼠模型模拟人类气道疾病特征的限制,勿庸置疑,像哮喘这样的免疫性疾病包括复杂的系列细胞间相互作用,这在动物模型中很难模拟.因此,通
7、过抗IgE制剂的临床研究,将使IgE在过敏性哮喘中的作用变得更清晰.【抗IgE抗体与哮喘和变应性鼻炎】众所周知,FceRI受体存在于树突状细胞表面,能捕获结2007年2月第31卷第2期IntJOtolaryngolHeadNeckSurg,March2007,vol31,No.2合抗原的IgE,这种组织蛋白酶S依赖途径优先于MHC.II递呈到T细胞,FceRI递呈抗原的效率是其它路径递呈抗原的1000倍以上.在特应性哮喘患者气道中的树突状细胞存在不同的FceRI表达,因此可以这样认为:FceRI阳性树突状细胞可能被优先招募到肺部¨.近来已证明,健康人和特应性哮
8、喘患者外周血的树突状细胞FceRI表达
