1，25(OH)2D3对器官特异性自身免疫性疾病免疫调节作用的研究进展.doc

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1、1,25(OH)2D3对器官特异性自身免疫性疾病免疫调节作用的研究进展【关键词】器官特异性;免疫调节器官特异性自身免疫性疾病的发生主要在于“自我免疫耐受”机制的破坏，机体免疫系统针对自身组织产生抗体和（或）致敏淋巴细胞，产生病理应答反应损伤表达相应抗原的组织器官［1］。诸多因素参与破坏“自我耐受”机制，目前认为辅助性T淋巴细胞（Th）中的Th1/Th2细胞功能失调以及CD4+CD25+调节性T细胞（regulatoryTcells，Tr）数量及调节活性的改变导致的自身免疫调节紊乱，是引起组织破坏和器官病变的主要原因。新近研究证实1,25(OH)2D3对机体免疫作者简介：刘杉，女，在读硕

2、士，Email:LSWY0149@yahoo.com.cn。系统具有免疫调节作用，可通过纠正Th1/Th2失衡，上调Tr的数量及活性，阻止自身免疫反应过程。　　11,25(OH)2D3免疫调节活性1,25(OH)2D3是维生素D在体内的高度活性形式，皮肤中的7脱氢胆固醇在阳光或紫外光照射下转化成维生素D3，在肝经25羟化酶系和肾脏1α羟化酶羟化作用下形成1,25(OH)2D3，是其在机体内发挥调节作用的基本形式。Th1活性增高是导致许多器官特异性自身免疫病“免疫耐受”破坏的环节之一，1,25(OH)2D3可针对Th1过度反应，纠正Th1/Th2失衡。其机制可能与1,25(OH

3、)2D3通过与活化淋巴细胞内VDR的启动子区域的相互作用，Mahon等［２］发现静止CD4+T细胞表达低水平VDR（维生素D受体），经诱导活化后有5倍的增加，并通过基因微点阵技术发现1,25(OH)2D3在T细胞上有超过100个的作用点，可直接诱导Th0细胞上Th2特异性转录因子GATA3/cmaf等的表达，促进TH2型细胞因子分泌增加。BonstraA等［3］认为在缺乏抗原递呈细胞（APC）时，1,25(OH)2D3即可诱导Th0细胞向Th2细胞发展，而维生素D3对自身免疫疾病及在移植中的保护作用却是通过作用于抗原递呈细胞（APC）阻断Th1细胞的分化增殖而实现的。在免疫应答早期

4、阶段，Th细胞发生分化选择之前，1,25(OH)2D3可阻断树突状细胞（DC）分化成熟，未成熟DC由于缺乏免疫应答所必需的表面分子，可导致抗原特异性T细胞无反应，从而减少初始CD4+T细胞分化为Th1的可能，并使其向CD4+CD25+Tr分化，其特异性表型基因Foxp3+表达增加，此类细胞可通过细胞接触机制和/或分泌转移生长因子β（TGFβ）、白细胞介素10（IL10）等因子的方式抑制CD4+T或CD8+T细胞活化与增殖，减弱Thl细胞被过度激活引发病理免疫反应［4］。　　GiuseppePenna等［5］报道1,256(OH)2D3可使DC维持在不成熟状态，表现为DC表面膜分子及

5、共刺激分子表达受抑，白细胞介素12（IL12）的分泌减少，IL10分泌增加，活化T细胞能力减弱，并伴随γ干扰素（IFNγ）、IL2等的分泌减少。1,25(OH)2D3作为一种免疫调节剂还可通过调节细胞凋亡相关蛋白（Fas/FsaL等）保护组织细胞不发生破坏，推测1,25(OH)2D3这种抗凋亡作用主要是通过使核转录因子κB（NFκB）失活实现的［6］。另一方面还有研究认为1,25(OH)2D3可促进病变组织中浸润淋巴细胞的凋亡，T淋巴细胞的大量凋亡必定会引起参加自身免疫反应的效应性T细胞数量的减少，从而使得免疫反应损害程度减轻［7］。　　21,25(OH)2D3与胰岛素

6、依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）是指有一定遗传基础，并在多种因素的共同作用下，由Thl细胞介导的器官特异性自身免疫病。自身抗原引起自身免疫信号的释放激活Thl细胞，分泌IL2、IFNγ直接促进细胞凋亡以及自身反应性T细胞如巨噬细胞，CD8+细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞等在胰腺的浸润，导致β细胞的破坏引致胰岛素分泌严重减少和缺乏［8］。Silvia.Gregori等［9］短期使用1,25(OH)2D3类似物Ro262198发现其可明显阻断糖尿病动物型NOD（非肥胖性糖尿病）小鼠胰岛炎的进展，使NOD

7、小鼠体内CD4+T细胞及因子IFNγ较阳性对照降低3倍，同时Th2型细胞因子IL4分泌增加，Th1/Th2比例下降，对疾病进程阻止的过程中伴随着胰腺组织内IL12的分泌减少和淋巴结内CD4+CD25+Tr细胞2倍的增多，与CD4+CD25+T细胞共培养能明显抑制后者的增殖和IFNγ的分泌。GysemansCA等［10］发现单独应用1,25(OH)2D3在NOD小鼠体内可使胰腺β细胞保持97.4%的存活率，其机制