灭菌液体制剂生产技术

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1、第十六章灭菌液体制剂生产技术第一节知识准备第二节小容量注射剂生产技术第三节静脉输液生产技术第四节注射用无菌粉末生产技术第五节滴眼剂生产技术本章内容第一节知识准备注射剂的含义与特点1注射剂的给药途径2注射剂的质量要求3热原4一、注射剂的含义与特点指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。1、注射剂含义分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液2、注射剂分类优点缺点药效迅速作用可靠适用于不宜口服的药物适用于不能口服给药的患者某些药物发挥定时、定向、定位作用质量要求高、生产费用大、价格高使用不便，注射疼痛生理作用难以逆转，危险性大3、注射剂特

2、点二、注射剂的给药途径1.皮内注射部位：前臂，表皮与真皮之间。量：<0.2ml用途：皮试、诊断二、注射剂的给药途径2.皮下注射部位：上臂外侧，真皮与肌肉之间的松软组织量：1～2ml注：溶媒为水；吸收速度慢于肌注二、注射剂的给药途径3.肌内注射部位：臀肌、上臂三角肌量：1~5ml二、注射剂的给药途径4.静脉注射和脊椎腔注射静脉注射分静脉推注与静脉滴注，前者用量小，一般5～50ml；后者用量大，多达数千毫升脊椎腔注射系将药物注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。另外，还有局部病灶注射及穴位注射等三、注射剂的质量要求无菌、无热原可见异物检查不溶性微粒检查渗透压摩尔浓度、pH值安全性、稳定性四、热原（一）热

3、原的含义与组成指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，药剂学上的“热原”通常指细菌性热原，是微生物产生的代谢产物。可以认为热原=内毒素=脂多糖。（LPS）致热活性中心蛋白质脂多糖磷脂寒战期发热期恢复期四、热原水溶性1不挥发性2耐热性3过滤性4（二）热原的性质其他性质5四、热原（三）注射剂污染热原的途径由溶剂带入由原辅料带入由容器或用具带入由制备过程带入由使用过程带入四、热原1高温法、酸碱法2吸附法3离子交换法4凝胶过滤法5超滤法（四）除去热原的方法6反渗透法凝固蛋白（五）热原的检查方法1.家兔致热试验法2.鲎试验法鲎试剂（凝固蛋白原）细菌内毒素激活凝胶凝固酶+鲎试剂（凝固酶原）四、热原注

4、射用水初馏液不要质检合格后收集防止再次污染12小时内使用五、注射剂溶剂注射用油适合：水不溶性药物或要求缓释以达到长效的药物注射剂作溶剂麻油、茶油。其他溶剂乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇六、注射剂的附加剂1.增加主药溶解度2.防止主药氧化3.抑制微生物增殖4.调节渗透压5.调节pH值及其他12生产环境要求注射剂生产管理七、注射剂生产环境洁净室的管理操作人员的净化一、小容量注射剂生产技术安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检半成品质检印包质检成品质检自来水原水处理蒸馏纯水注射用水第二节小容量注射剂生产技术生产技术1常用生产设备与使用2生

5、产与质量控制3典型品种举例41234一、生产技术容器与处理原液制备除去药液中鞣质配液与滤过印字与包装灭菌与检漏灌封765一、生产技术1.容器的种类2.安瓿的质量3.安瓿的处理（一）容器与处理玻璃安瓿玻璃瓶塑料安瓿塑料瓶无色透明膨胀系数小耐热性好物理强度大熔点较低气泡麻点砂粒安瓿洗涤安瓿干燥安瓿灭菌一、生产技术双提法4.蒸馏法3.醇水法2.水醇法1.（二）原液的制备透析法5.超滤法6.一、生产技术具体操作为：在水提液中，搅拌下加入2％～5％的明胶溶液适量，至不再产生沉淀为止，静置，滤过，滤液适当浓缩后，加乙醇使含醇量达75％以上，静置，沉淀，滤过。当有效成分为黄酮、蒽醌时不宜采用此法，采用

6、改良明胶法，即在水提浓缩液中加入明胶后，不滤过，直接加乙醇处理，减少明胶对某些有效成分的吸附。明胶沉淀法（三）除去药液中鞣质的方法本法利用蛋白质可与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀除去的方法。一、生产技术具体操作为：在中药水提浓缩液中加入乙醇，使含醇量达80％或更高、冷藏、静置、滤除沉淀后的醇液，用40％氢氧化钠溶液调pH为8，醇液中的鞣质生成钠盐不溶于乙醇而析出，滤除即可。此法除鞣质较彻底，同时还能除去有机酸类杂质。但若有效成分也能与氢氧化钠成盐，可能同时沉淀而损失。醇溶液调pH法（三）除去药液中鞣质的方法利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。一、生产技术聚酰胺

7、吸附法（三）除去药液中鞣质的方法聚酰胺又称锦纶、尼龙6、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物，分子内含有许多酰胺键。可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物等形成氢键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可被吸附，从而达到除去的目的。一、生产技术（四）注射剂的配液与滤过1.注射剂的配液浓配法将全部原料药物加入部分溶媒中配成溶液，加热过滤，必要时冷却后再过滤，根据含量测定的结果，再用滤过的注射溶媒稀释至所需浓度。适用于药物（原液）杂质含