ampa的结构功能及研究进展

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1、AMPA的结构功能及研究进展摘要：AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid)受体是离子型谷氨酸受体中重要的一类亚型,在中枢神经系统内主要介导快速的兴奋性突触传。其在在中枢神经系统的信号传导、神经发育以及突触的可塑性等方面有重要的影响。AMPA受体在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动。关键词：谷氨酸受体，AMPA，突触可塑性引言：谷氨酸是有脊椎动物中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质。除了作为一种兴奋性氨基酸产生作用以外，作为学习和记忆的分子底物，谷氨酸在神经元的长时程增前中也起到

2、一定的作用。[1]谷氨酸主要受AMPA、NMDA、KA三种离子型谷氨酸受体调节，AMPA、NMDA、KA谷氨酸受体与突触前膜末端释放的谷氨酸结合引起突触后膜的去极化。三种谷氨酸受体在与谷氨酸结合后各有着独特的作用。[2]其中，AMPA受体主要在中枢神经系统的信号传导、神经发育以及突触的可塑性等方面有重要的影响。[3]研究表明，学习可引起谷氨酸型突触长久的突触增强。这种可塑性的变化对记忆和学习的维持是必须的，并且与突触中AMPA谷氨酸受体在膜表面的运输与磷酸化有有关。而AMPA受体的运输和磷酸化主要由组成AMPA的亚基构成所决定。[3，4]1.AMPA受体的结构与功能1.1AMPA受体的结构AM

3、PA受体最早由TageHonore博士发现。通过实验证明AMPA需要与老鼠脑膜上的特定位点结合才能发生作用。[5]AMPA受体是由GluR1-4（GluRA-D）四个不同亚基组成的四聚体，其形成起始于粗面内质网各个亚基的合成。海马神经元中大量内化的AMPA受体含有GluR1亚基，成年海马AMPA受体主要由GluR1和GluR2或GluR2和GluR3所组成的异聚体构成，而GluR2和GluR4组成的受体只存在于幼年海马和其他成熟脑区。[6]每个亚基都有1个大的N端、3个跨膜区域、1个形成孔的发夹结构和1个位于胞质侧的C端，亚基中的C基末端对AMPA受体功能的调节有着重要的作用。[2]1.2AM

4、PA受体的磷酸化作用蛋白质磷酸化在神经元的功能调节中有着很重要的作用，它存在与大多数的类型细胞中。通过操纵神经细胞中蛋白激酶的活性、分析在AMPA受体和兴奋性突触传递中结果的改变，对蛋白质的磷酸化在AMPA受体谷氨酸调节功能中的作用有了初步的了解。[7]AMPA受体的磷酸化的主要蛋白激酶有PKA、PKC、CaMKII，这些蛋白激酶通过与AMPA受体亚基上的的位点结合进而产生磷酸化的作用。AMPA受体各亚基最主要的磷酸化位点分别是：GluR1C末端的Ser-831和Ser-845位点；GluR2C末端的Ser-863和Ser-880位点；GluR4C末端的Ser-830和Ser-842位点。[8

5、]这些位点都在各亚基的C基末端，由此可见，亚基C基末端结构域在AMPA受体磷酸化的过程中起着重要的作用。AMPA受体功能磷酸化依赖性的改变在突触可塑性活性依赖性形态中有着重要的作用，例如突触的长时程增强和长时程抑制。1.3AMPA受体的调节因子AMPA受体进入突触后，需要被固定或锚定于突触膜上才能发挥其功能，目前研究表明介导这一过程的主要反应蛋白有谷氨酸受体反应蛋白（GRIP）、AMPA受体结合蛋白（ABP）和N-乙基马来酰亚胺敏感因子（NSF）。GluR2和GluR3的胞质侧C端非常相似，都能和GRIP和ABP紧密结合。GRIP和ABP存在于突触膜和胞内斑点样内涵体，二者的C端都可以和6或7

6、个PDZ区结合，分别在海马神经元和培养的海马脑片上表达不能和GRIPABP结合的突变GluR2，都发现野生型GluR2在突触膜表达水平明显高于突变的GluR2，这说明GluR2和GRIPABP的结合能维持AMPA受体的表达。[9]NSF在胞膜融合过程中发挥重要作用，GluR2的胞质侧C端可以结合NSF。在培养的海马CA1区锥体神经元加入可以干扰NSF-GluR2反应的肽类物，引起突触电流的快速减小，而在敲除GluR2的动物则没有如此现象，延长此类肽类物的作用时间可以减少AMPA受体的膜表面表达、减小神经元对AMPA的反应和降低50%的突触传递。这些都说明了NSF-GluR2反应对某些AMP

7、A受体的突触表达是必需的。观察不和NSF结合的突变GluR2的行为，结果发现，在培养海马脑片上所表达的突变GluR2不能到达突触膜，而野生型GluR2则可以到达，从而进一步证明，NSF-GluR2反应对于AMPA受体被运送至突触以及通过抵制胞吞而稳定其表达是必需的。另外，NSF也可以阻断AMPA受体从突触膜离开。[10]2.AMPA受体的离子通道2.1谷氨酸离子通道的概念谷氨酸离子通道主要介导大部