项目申报书-神经环路的形成、功能与可塑性

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1、1、项目名称：神经环路的形成、功能与可塑性首席科学家：蒲慕明中国科学院上海生命科学研究院起止年限：2011.1至2015.8依托部门：中国科学院2、项目名称：细胞信号时空动态的前沿研究和关键技术首席科学家：王世强北京大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标本项目的总体目标：在神经环路层面上解析神经系统发育、功能以及可塑性，同时了解与重要神经系统疾病相关的环路异常的机制。建立从微观的分子/细胞水平研究与宏观的系统/行为研究之间的桥梁。力争在神经细胞的产生和分化、细胞定位、突触形成和修剪、感觉信息的传递、整合与储存、工

2、作记忆和抉择的环路机制、环路形成与功能的异常等前沿研究领域中取得重要进展。五年预期目标:1)在神经环路形成分子机制方面，深入认识神经干细胞增殖、分化和命运决定的调控机制；揭示神经元迁移的动力原理和导向机制；进一步阐明神经元极化的胞内外机制；探索神经元树突和突触修剪的分子机制。2)在神经环路功能及可塑性方面，阐明神经环路电信号的产生与调节机制、多模态感觉信息整合的突触和环路机制、神经环路存储和提取感觉经验中的时序信息的突触机制、工作记忆和抉择行为的环路机制和工作原理。3)在神经环路异常分子机制方面，将重点研究智障基因导致癫痫易感的环路形成异常、

3、抑制性突触传递系统调控与癫痫发生的关系、离子通道失常对神经元存活与突触和神经环路异常的作用。4)五个课题有机联系、技术交叉。将充分利用团队优势，在以上三个研究方向取得重要科研成果。具体表现为对神经环路的重要前沿问题有显著突破，在神经科学界取得领先地位。5)开展与临床研究人员的交流与合作关系，以扩展具有临床应用前景的基础研究。6)培养学术骨干的基础科研能力，使之成为他们所在的研究领域中享有国际声誉的科学家。建立具有国际竞争力的创新型研究团队。通过高质量的基础研究训练来提高研究生和博士后的科研素质，为中国神经科学后备人才的储备作出贡献。三、研究方

4、案本项目由五个有内在联系的研究课题组成，每个课题由3-4个神经科学研究所的研究组合作完成。这些课题紧密围绕神经环路的形成及功能展开研究。在神经环路的形成及可塑性方面，主要研究神经元发生、分化和命运决定的转录因子调控；神经细胞迁移和形态发生的分子细胞学机制；突触形成与修剪机制；并从分子细胞层次研究环路功能的调节机制。在神经环路的功能及可塑性方面，主要研究多模态感觉信息整合的环路机制；以及工作记忆和抉择的环路基础。同时，将研究病理状态下（包括癫痫、智障和老年痴呆）神经环路的变化。五个课题的研究方案，依以下顺序分别进行描述：环路的形成→环路的功能→

5、环路的异常。课题一神经细胞的产生、迁移与轴突生长结合基因剔除、胚胎电场转基因、组织培养、单细胞迁移分析、高通量测序和数据分析等实验方法，研究大脑皮层和脊髓背角神经元产生和命运决定的调控机理、神经元迁移及轴突投射建立的机制。并将这两个脑区的研究结果相互参照，比较异同。在神经元产生和命运决定的调控机制研究中将特别关注三类调控方式：1）转录调控、2）表观遗传学调控、3）miRNA调控，以期发现有关键作用的新的调控分子、阐明相应的上下游信号机理。神经元迁移和轴突投射的研究中，特别关注已知的神经轴突导向因子对新生神经元迁移发挥的作用、阐明相关的信号机制

6、。创新点与特色：在研究内容上，综合考虑不同层次的基因表达调控网络在神经干细胞命运决定中的作用；将在大脑皮层和脊髓背角上的研究结果相互比较和参照，以促进对各脑区神经环路发育机制的一般性了解。在实验方法上，拥有非常成熟的单细胞迁移导向分析等独特技术。可行性分析：已建立实验必需的鸡胚和鼠胚电场转基因、单细胞迁移导向分析、神经干细胞培养、病毒包装感染等关键技术。成功获得了多个与研究相关的转基因小鼠品系。研究队伍完整、具有良好的工作基础，具备开发新的研究手段的潜力。因此，本课题的执行有充分的保障。课题二神经环路形成和可塑性的分子机制围绕神经元极性建立、

7、轴树突的生长、突触形成、树突与突触的选择性修剪等重要问题，开展以下研究：1）神经元形态发生的细胞骨架机制和不对称膜转运机制；2）神经元电活动、分泌性因子对树突形成与修剪和突触功能的影响；3）表观遗传因素介导的基因表达调控对神经环路可塑性的影响。创新点与特色：围绕神经元形态发生、突触的形成及修剪机制，从细胞骨架、囊泡转运、基因表达调控等多层次多角度地展开研究。在离体培养的神经元上，采用多种新的分子生物学、光学成像和激活等实验手段。可行性分析：主要学术骨干在神经元形态发生、突触形成及神经活动依赖的基因表达调控等方面有多年的研究工作积累。已获得一些

8、与本课题相关的前期工作成果。具有相对成熟的神经细胞生物学分析手段、工具病毒载体构建技术和光敏感离子通道激活技术。课题三神经环路信号传递、整合与储存本课题拟采用多种模