巨噬细胞移动抑制因子在儿童肾小球肾炎中的临床意义

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1、巨噬细胞移动抑制因子在儿童肾小球肾炎中的临床意义【关键词】足细胞;肾小球硬化;凋亡;脱落;增殖　足细胞是有着独特结构和功能的细胞，很容易受到各种因素的损伤，损伤后会导致足细胞数量的减少。近年来，足细胞数量的减少对肾小球硬化的作用受到了越来越多的关注，成为导致肾小球硬化的关键环节。现就导致足细胞数量减少的机制作一综述。　　1??足细胞的结构和功能　　足细胞即肾小球脏层上皮细胞，为高度分化的终末期细胞，位于肾小球基底膜的最外层，与有孔的内皮细胞层、肾小球基底膜(GBM)一同构成了肾小球的三层滤过屏障，以保证肾小球毛细血管壁的选择通透性。足细胞有着独

2、特复杂的结构，根据结构和功能的不同，它可以分成三部分：细胞体、初级突起和次级突起，趾状的次级突起又叫足突(FP)。FP与FP犬牙交错形成了肾小球滤过屏障中一个非常重要的结构——拉链状的裂孔隔膜(SD)，SD对维持FP的完整性非常重要，同时也是防止蛋白质丢失的一个重要的屏障[1]。　　足细胞具有多种功能，在正常情况下足细胞能够合成GBM成分、保持GBM的正常形态，13调节超滤系数Kf、防止蛋白质丢失，对抗肾小球毛细血管静水压、稳定肾小球毛细血管网，是维持肾小球滤过屏障结构和功能正常的主要细胞之一[2];在疾病状态下，足细胞也是肾小球疾病炎症与非炎

3、症损伤的靶位，大量的实验证据表明足细胞的损伤与肾脏疾病的进展具有密切的联系[3-6]。　　2??足细胞损伤　　由于足细胞结构和功能的特殊性，多种因素均可导致足细胞的损伤，包括针对足细胞膜抗原的抗原抗体反应(如膜性肾病)、血流动力学异常(如肾单位数量减少)、毒素与药物(如非类固醇类抗炎药、阿霉素)、补体激活、活性氧基团(ROS)、细胞因子、基因(如nephrin、α-actinin、CD2AP)突变、大量蛋白尿、感染(如HIV)及代谢因素(如高血糖及高血脂)等。损伤的足细胞会发生一系列形态学的改变：FP消失，胞体缩小，假囊形成，细胞肥大，细胞质中

4、溶酶体富集等等，这些改变最终导致足细胞从GBM上脱落[7]。又由于足细胞缺乏增殖，就使得单位肾小球足细胞的数目越来越少。当足细胞的数目减少超过20%时，肾小球硬化就发生了[8-9]。　　3??足细胞数量和肾小球硬化13　　大量研究表明，单位肾小球中足细胞数目的减少在肾小球硬化的发展过程中发挥着十分重要的作用[10-13]。Pagtalunan等[10]观察发现II型糖尿病患者足细胞数量的减少与糖尿病肾病(DN)的早期观察指标——尿中的微量白蛋白密切相关，这是人类足细胞数量与肾小球硬化密切相关的最早研究之一。Kim等[11]在其进行的大鼠试验研究

5、中发现，单次注射氨基核苷嘌呤霉素(PAN)可引起大鼠足细胞显著丢失，重复注射则加重足细胞的丢失，而且肾小球中足细胞丢失的部位即是肾小球发生硬化的部位，足细胞丢失越多，肾小球硬化的发展也越明显，Kriz等也在Masugi肾炎模型中证实了这一发现。Steffes等[12]、White等[13]在I型糖尿病的研究中也得出了类似结论。当足细胞的丢失超过其增生能力时，剩余的足细胞不能完全覆盖肾小球基底膜的表面，造成足细胞脱落位点GBM的裸露，裸露区域毛细血管袢的张力与静水压的平衡被打乱，毛细血管袢在静水压的作用下逐渐膨胀，使得裸露的GBM与鲍曼囊的壁层直

6、接接触并发生了黏连，导致肾小球毛细血管袢结构毁损，并出现继发性透明样物质的沉积，最后肾小球硬化形成[14]。由此可见，损伤后的足细胞数量减少在肾小球硬化的发生过程中起了关键性的作用。　　4??足细胞数量减少的机制　　多种应答机制可以导致足细胞数量的减少，包括凋亡、足细胞从GBM上脱落以及足细胞增殖能力的丧失[14]。13　　4.1??足细胞的凋亡??足细胞凋亡已被认为是肾脏疾病发展的一个十分重要的机制，其中转化生长因子-β1(TGF-β1)与成骨蛋白-7(BMP-7)对足细胞凋亡的调节作用十分重要;足细胞的多个结构分子也被发现因能够参与足细胞的

7、信号传导而在足细胞的凋亡中具有一定作用。同时我们也可以注意到p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/胱天蛋白酶-3(caspase-3)与PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)/AKT两条细胞信号传导通路在足细胞的凋亡中的作用不容忽视。　　TGF-β1与BMP-7都是TGF-β超家族的成员，TGF-β1通过激活p38MAPK/caspase-3信号通路诱导了足细胞凋亡[15]，而BMP-7则通过与TGF-β1竞争足细胞膜上相应的受体激活PI3K/AKT信号通路而具有抗凋亡效应[16]。Schiffer等[15]在TGF-β1转基因小鼠模型中发现了足

8、细胞凋亡、足细胞数量减少和肾小球硬化，并发现TGF-β1还可以通过Smad7信号通路诱导足细胞凋亡，其机制是抑制核因子-κB(NF-κB)由胞质进入核