翻译the prostate specific membrane

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1、前列腺癌细胞膜抗原（PSMA）通过激活MAPK途径调节IL6和CCL5的表达摘要IL6和CCL5和很多种肿瘤的发生和发展有关，包括前列腺癌的发生。在前列腺癌后期或者肿瘤发生转移的过程中，PSMA的表达量有所增加。临床研究表明，前列腺癌细胞过量分泌CCL5和IL6与PSMA的高表达具有一定的相关性。我们假设，PSMA具有信号转到的能力，它的积累能够调节CCL5和IL6的表达。因此，我们通过特异的抗体证明LNcap细胞中PSMA激活小GTP酶和RAS、RAC1以及MAPKp38和ERK1/2途径。伴随着IL6和CCL5的高表达进一步诱导了NF-kB的激活。药物阻止实验也表明，p38和ER

2、K1/2都参与了这一过程，p38的表现尤为明显。结论，IL6和CCL5通过受体介导激活STAT5-细胞周期因子D1，从而明显的增加了LNcap细胞的增殖能力，并具有明显的剂量依赖效应。最新的研究认为，PSMA作为前列腺癌细胞表面受体影响着癌细胞的生长和增殖，PSMA的过度表达与较差的预后具有相关性。前言前列腺癌是发达国家男性人群中最为普遍的癌症之一，并且这种雄激素敏感型肿瘤导致的病人死亡率非常高。目前已经有研究表明，在肿瘤生长的微环境种，存在一些可溶性的介质在肿瘤细胞的生长和增值过程中起着关键作用。在所有这些介质中IL6在调节细胞增殖、凋亡、血管再生以及细胞分化过程中起着重要作用，和

3、肿瘤的发生和发展有关，包括前列腺癌。事实上，在前列腺癌细胞株、分离的新鲜前列腺癌细胞和良性的前列腺增生细胞都在表达IL6及其受体。临床发现，在很多通过雄激素控制难以治疗的前列腺癌患者血清中IL6的含量显著升高甚至超高。而且，IL6能在体外激活LNcap细胞雄激素受体介导的基因表达，表明IL可能在前列腺癌的发展过程中起着关键作用。另外，在雄激素依赖性LNcap细胞中IL6的过量表达进一步提高了细胞雄激素非依赖能力。最近，在前列腺癌细胞中发现CCL5增强了癌细胞的增殖和侵袭力。因此，CCL5的表达和前列腺癌的行为肯能直接相关。IL6和CCL5的表达主要受转录水平的调控，通过转录因子NF-

4、kB以及包括AP1在内的至少五种转录激活因子的联合作用。NF-kB和AP1的联合作用对于雄激素非依赖型前列腺癌细胞合成表达IL6具有重要意义。基因诱导表达取决于多种多样的细胞表面受体激活独特的或部分的细胞内信号传导途径，作用于MAPK激酶的磷酸化位点（例如P38、ERK1/2、JUNK等）从而激活IL6和CCL5基因的转录表达。细胞因子，生长因子受体，粘附分子以及很多其他的细胞表面分子都能有效地促进或下调IL6和CCL5的表达。另外，经过长时间的治疗，IL6能够激活自身基因的表达，而且在前列腺癌细胞中，自分泌和旁分泌IL6以及TGF-beta调节着细胞的增殖，生长以及分化过程。PSM

5、A的表达水平被认为是前列腺癌恶化程度的有效指标。PSMA是一个二型膜整合蛋白，主要表达于前列腺表皮细胞，具有叶酸水解酶以及羧肽酶活性。在正常的前列腺细胞中表达量很低，而在晚期前列腺癌细胞以及转移性前列腺癌细胞和雄激素不敏感前列腺癌细胞中大量表达，表明PSMA是一个重要的前列腺癌诊断和治疗靶点。临床发现，在前列腺癌晚期IL6的产生和PSMA的表达之间肯能有一定的相关性。因此，在本文中我们研究了前列腺癌细胞表面PSMA分子和IL6基因的表达之间可能存在的功能性关系。我们同样研究了CCL5，因为它具有和IL6相同的诱导机制和促进细胞增殖能力。最近通过沉默、抑制或者敲除PSMA基因发现，PS

6、MA通过激活LNcap粘附激酶（FAK）或者激活正常的内皮细胞（HUVEC）p21激酶（PAK1）调节粘附/去粘附过程从而证明了PSMA是一类具有信号转导功能的分子的假设。本文通过刺激而不是抑制或者沉默LNcap细胞PSMA基因的表达来研究PSMA配体，主要方法是通过特异性抗体和PSMA分子胞外部分的交联。本文中，通过研究雄激素非依赖性LNcap细胞我们第一次证明了抗体介导的PSMA交联诱导了IL6和CCL5基因的表达。基因诱导表达的发生是因为一系列的激活过程包括RAS、RAC1、P38和ERK1/2MAPKs，最终导致转录因子NF-kB的亚单位p65的磷酸化。另外，IL6和CCL5

7、协同作用使得LNcap细胞的增殖能力最大化。而且，我们发现CCL5诱导LNcap细胞的增殖和STAT5以及细胞周期蛋白D1的表达有关，而这一途径控制着正常前列腺细胞及前列腺癌细胞的生长周期。PSMA新功能的发现表明PSMA在前列腺癌细胞生长过程中是一种重要的调节分子。材料与方法化学试剂，培养基及抗体PD098059和SB202190抑制子由Calbiochem-Novabiochem(SanDiego,CA)提供；多聚D-赖氨酸，胰蛋白酶，蛋白酶抑制剂购自