vegfc在食管癌中的表达及其与淋巴结转移相关性研究进展

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1、VEGFC在食管癌中的表达及其与淋巴结转移相关性研究进展【摘要】食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，早期即可发生淋巴结转移，是影响患者预后的重要因素。血管内皮生长因子C(VEGFC)目前被认为是唯一的特异性促进淋巴管生成的细胞因子，与肿瘤的淋巴结侵犯和转移密切相关，为近几年研究的热点。本文拟就VEGFC与食管癌的淋巴管生成和淋巴结转移的相关性作一简要综述。【关键词】食管癌;血管内皮生长因子C(VEGFC)食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，局部蔓延、淋巴结转移和血源性播散是导致患者死亡的最主要原因。因其早期即可发生淋巴结转移，故经淋巴转移成为影响患者预后的重要因素。但

2、其具体机制尚不清楚。血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)家族及其受体是重要的调节途径之一。它在肿瘤组织血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞的分裂增殖过程中起关键作用。特别是VEGFC可通过自分泌途径,引起VEGF受体3(VEGFR3)的激活,诱导淋巴管内皮细胞的扩增,形成新生的淋巴管,从而促进肿瘤的淋巴结转移。1VEGFC和VEGFR311VEGF家族是内皮细胞的特异有丝分裂原,是一种多肽生长因子,能增强内皮细胞的生存能力,促进有丝分裂,增强趋化性和血管渗透性。它包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGF

3、D、VEGFE和胎盘生长因子(PLGF)。其中VEGFC是VEGF家族中第一个被发现的特异性促进淋巴管生成的因子,其基因定位于4q34，最初由Joory等[1]从人类前列腺癌细胞株PC3的cDNA文库中克隆并分离出来。VEGF的受体主要包括VEGFR1,VEGFR2和VEGFR3。其中VEGFR3是VEGFC的受体之一，属酪氨酸激酶受体，在胚胎早期VEGFR3可表达于VEC,至后期和出生后则仅表达于淋巴管内皮细胞；它既是淋巴管特异性标记物也是淋巴管发生的调节因子。VEGFC作为配体与VEGFR3结合,起淋巴生成因子的作用，通过激活VEGFR3诱导淋巴管

4、内皮细胞增殖、迁徙,促进淋巴管增生[2]。　　2VEGFC对食管癌淋巴管生成和淋巴结转移的调节转移是恶性肿瘤的生物学特征之一,淋巴转移是恶性肿瘤转移的一个重要途径，是肿瘤患者术后转移复发和死亡的主要原因。在食管癌患者中，早期即可发生淋巴转移，是影响患者预后的重要因素。但由于长期没有找到肿瘤相关淋巴管的特异标记物及控制淋巴管生成的生长因子,阻碍了对淋巴管系统及肿瘤淋巴结转移机制的研究。随着VEGFC的克隆成功及淋巴管内皮细胞特异性标记物(如Podoplanin,LYVE111)的相继发现,为肿瘤淋巴管生成研究提供了较为可靠的手段[3],淋巴管生成与肿瘤关系的研究报道也随之

5、增多。已有的研究证实VEGFC的促淋巴生成作用与口腔癌、肺癌、胃癌和乳腺癌等的淋巴道转移有关；在消化道肿瘤方面，近年来对VEGFC在胃癌中的表达研究较多,而对食管癌中VEGFC的表达相对较少。2.1食道癌组织中VEGFC表达水平升高DingMX[4]等通过原位杂交的方法检测了43名食管鳞状上皮细胞癌（Esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC)患者术后标本中VEGFCmRNA的表达水平。结果在癌细胞的胞浆中发现了VEGFCmRNA，在43名患者中，共有18例（41.9%）阳性。而在对照组的10例正常食管粘膜中，未检测到VEGFCmR

6、NA的表达。IshikawaM[5]等在另一项研究中，选取26名ESCC患者，11名食管先天发育异常患者以及正常对照组，通过免疫组化的方法检测其各自VEGFC表达量的差异。结果发现，所有食管癌患者皆检测到VEGFC的表达；9名（82％）的食管发育异常患者VEGFC阳性。与之形成鲜明对比的是，没有一例正常人食管组织中检测到VRGFC的表达。此项结果表明VEGFC不仅表达在食管癌组织中，其亦表达于某些发育异常的食管中，其在食管的早期癌变中可能起促进作用。2.2VEGFC在食管癌淋巴管生成和淋巴结转移中的作用微淋巴管和淋巴结转移是影响ESCC患者预后的重要因素。VEGF

7、C在此过程中扮演着重要角色。MatsumotoM[6]等研究了ESCC患者癌组织中VEGF11C表达水平和肿瘤微淋巴管密度之间的关系。他们选取87名粘膜下型ESCC患者做研究。对原发的肿瘤组织采用免疫组化染色的方法检测VEGFC的表达；对切开的淋巴结，通过对细胞角蛋白染色来显示微淋巴管，计数CD34的表达来确定淋巴微管的密度。结果发现，在肿瘤组织中VEGFC有过量表达；其高水平表达与肿瘤浸润深度，淋巴管外侵，淋巴结转移显著相关，且差异皆有统计学意义。高水平的微淋巴管密度与淋巴侵犯和淋巴结转移密切