runx3在机体免疫细胞发育过程中的作用研究进展

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1、Runx3在机体免疫细胞发育过程中的作用研究进展【关键词】Runx3基因T淋巴细胞树突状细胞Runx3(Runt相关转录因子3)基因是新近发现的一种抑癌基因，属Runt结构域(Runtdomain，RD)转录因子家族成员，参与对细胞生长与凋亡的调控。研究发现其表达异常(如甲基化、突变等)与多种恶性肿瘤，尤其是胃癌有关［1］，近年来研究发现，Runx3与多种免疫细胞的发生发育也有关，尤其在淋巴细胞发生、发育及成熟中发挥重要作用，本文就近年来Runx3在免疫细胞中的作用研究进展作一综述。　　1Runx3基因的结构及其蛋白表达　　哺乳动物的Runx3家族包括Runx1、Runx2和Ru

2、nx3三个基因，其中Runx3是该家族中最小的一个，但其具有所有Runx家族成员的结构特征，可能是该家族基因进化的基础。人类Runx3基因位于染色体1p36，基因全长67kb，含p1、p2两个启动子、6个外显子和1290bp的开放阅读框。Runx3mRNA主要来自p2启动子转录的产物［2］。鼠Runx3基因位于4号染色体，与人类Runx3高度相似。人类和鼠的Runx3基因都有两个大的保守CpG岛，其中一个位于外显子2的附近，另一个位于外显子6的起始部位［2］。10　　人类Runx3蛋白是由415个氨基酸残基组成，在结构上与Runx1、Runx2蛋白有相似性，均由α和β亚单位构成的

3、异二聚体。α亚单位含有一个由128个氨基酸残基组成的RD保守域，RD域位于Runx蛋白的氨基末端，包含一个S型免疫球蛋白折叠，介导Runx蛋白与DNA的结合以及与核心结合因子(CBF)-β相互作用；β亚单位能增加α亚单位与DNA的结合力，对于维持其正常功能是必要的，Runx蛋白的羧基端在转录方面起重要的调控作用［2］。　　2Runx3在免疫细胞发育过程中的作用　　2.1在T淋巴细胞发育过程中的作用T细胞发育是一个复杂的多阶段过程。在T细胞的发育过程中，胸腺细胞经历阳性和阴性选择，从不表达CD4和CD8共受体分子的双阴性(doublenegative，DN)细胞发育成二者都表达的双

4、阳性(doublepositive，DP)细胞，最后发育成CD4-CD8+或CD4+CD8-单阳性(singlepositive，SP)细胞，这些成熟的T细胞离开胸腺进入脾脏等外周免疫系统(或器官)才可以发挥正常的免疫功能。　　2.1.1Runx3基因对CD8细胞分化过程中CD4的沉默发挥重要作用10关于Runx3基因在CD8细胞分化过程中CD4沉默的作用，已有几个实验室用不同的方法证实。Taniuchi等［3］研究发现，在Runx3基因敲除小鼠，一些外周性和胸腺CD8细胞同样有CD4表达，它们不同于未成熟的DP细胞，而是成熟的细胞，因为它们有高水平的TCRβ和低水平的CD69表

5、达。此外，基因敲除小鼠的外周CD8+细胞总量减少，使CD4∶CD8比率从正常的2.3增至5.8。然而在胸腺，成熟胸腺细胞中CD4∶CD8比率不变，这提示Runx3基因在CD8SP细胞向外周迁移的过程中或这些细胞转运后的自体平衡中起作用，除外周性CD8细胞(CD8SP和DP细胞)数量减少外，这些细胞对刺激的增殖效应也下降，由此可见，Runx3可能也在CD8阳性细胞的生存和(或)增殖中发挥作用；此外，Ehlers等［4］采用反义寡核苷酸介导的基因敲除技术研究发现，Runx3蛋白的表达仅见于CD8SP胸腺细胞，而在CD4SP或未成熟DP胸腺细胞中未见表达，且Runx3基因表达的调控在转

6、录后水平，在IL-7依赖型细胞培养体系和重聚胸腺器官培养(reaggregatedthymicorganculture，RTOC)中，作者发现，Runx3基因表达降低可抑制CD8SP细胞发育中CD4表达的下调，可见，Runx3蛋白在发育中的胸腺细胞的表达对诱导CD4基因的抑制是必需的。　　2.1.2Runx3对细胞毒性T细胞的功能性分化是必需的10Taniuchi等［3］通过对外源刺激的增殖反应和对靶细胞杀伤能力的研究提示，Runx3基因敲除小鼠CD8+T细胞完全丧失了对特异性靶细胞的杀伤能力，而与此形成对照的是，Runx3基因敲除小鼠CD4+CD8-T细胞对所有刺激的反应都正常

7、。Woolf等［5］通过将肿瘤细胞注射入小鼠腹腔免疫小鼠来研究细胞毒性细胞对靶细胞的杀伤作用，发现Runx3基因敲除小鼠的特异性杀伤作用降低，尽管Runx3基因敲除小鼠的CD4+CD8+细胞也能形成效应细胞-靶细胞复合物，但数量减少。　　2.1.3Runx3对调节性T细胞的影响调节性T细胞(regulatoryTcells，Treg)是具有调节功能的成熟T细胞亚群，根据其来源、表位特性及发挥效应机制，Treg分为自然发生的CD4+CD25+Tr细胞(naturalregulato