信号转导通路与组织器官纤维化

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1、信号转导通路与组织器官纤维化【关键词】wnt；信号通路；器官纤维化Wnt信号转导通路是近年来分子生物学、细胞生物学和肿瘤研究中的一大热点，Wnt蛋白在动物的生长发育过程中，对细胞的增殖、分化和迁移起巨大的调节作用，决定细胞的极性、命运、前体细胞的增殖、体轴的建立，以及细胞的不对称分裂等。在成年以后，则主要参与机体内平衡稳定。Wnt信号转导通路参与了胚胎发育及成体组织细胞增殖、分化及凋亡等调控过程。Wnt通路的过度激活常引起细胞过度增殖及凋亡减弱，进而诱导肿瘤的发生。同时，Wnt信号通路的异常激活与肾、肺、肝、

2、心脏以及皮肤等组织器官纤维化的发生与进展关系密切［1-4］。本文就近年来对Wnt信号转导通路与组织器官纤维化的相关研究综述如下。　　1Wnt信号转导通路的组成　　Wnt蛋白是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt蛋白基因中含有高度保守的碱基序列，组成了重要的细胞外信号分子家族。Wnt蛋白及其受体、调节蛋白等组成的复杂信号转导通路，包括经典通路和非经典通路。　　1.1经典Wnt信号转导通路13　　经典Wnt信号转导通路由Wnt蛋白，卷曲蛋白受体（Frizzled，Fz），蓬乱蛋白（Dishevel

3、led，Dsh或Dvl），糖原合成激酶3β(GSK-3β)，GSK-3β结合蛋白(GBP)，β-catenin和T细胞因子（Tcellfactor/lymphoidenhancerfactor，Tcf/LEF）等组成。当Wnt蛋白与其细胞表面受体Frizzled家族跨膜蛋白结合，Wnt信号通路被激活。Frizzled激活蓬乱蛋白(Dsh/Dv1)，后者再激活下游因子GSK-β结合蛋白(GBP)；激活的GBP能识别并抑制GSK-3β的磷酸化活性，使GSK-3β不能磷酸化β-catenin，导致β-catenin

4、不能被泛素连接酶识别，从而不能被蛋白酶复合体降解，β-catenin在胞质内大量积累。这种积累打破了细胞内原有β-catenin出入细胞核的平衡，使得细胞核内的β-catenin大大增加，与核内含有高迁移组非组蛋白盒(HMG-BOX)的转录因子-淋巴细胞增强因子/T细胞因子(LEF/TCF)家族成员结合，启动靶基因的转录［5］。　　1.2非经典Wnt信号转导通路　　在人类及小鼠中目前已经发现的Wnt蛋白超过18种，在这些Wnt蛋白中只有一部分可以产生导致内源β-catenin积累的信号，如Wntl、Wnt3a

5、、Wnt8、Wntl0b等。一些不产生β13-catenin积累的信号的Wnt，包括Wnt5a、Wnt11在内的多种Wnt蛋白则通过其它方式转导信号，称为非经典Wnt信号转导通路。Wnt信号转导的多样性可能部分取决于其结合的受体和受体复合物。目前已经发现的Fz受体有10多种，且其中一部分与Wnt蛋白一样在发育过程和成体组织中具有高度的时空特异性。目前已知的非经典Wnt信号通路主要调节的对象是细胞的极性和细胞内的钙离子浓度。非经典Wnt信号通路主要包括以下3条：①平面细胞极性(Theplanarcellpola

6、rity，PCP)通路：即Wnt/PCP通路，主要通过激活Dsh下游区、小GTP酶、Rho、Rac、Cdc42等，从而调节JNK信号来发挥作用［6-7］，其生理作用是在胚胎发育阶段调控细胞骨架的重排，并参与原肠胚形成；②Wnt/Ca2+通路：主要由Wnt5a和Wnt1l激活，增加胞内Ca2+含量以及Ca2+敏感信号成分的激活，激活蛋白激酶C(PKC)、磷脂酶C(PLC)和活化T细胞核因子（NFAT)，调节细胞粘着和细胞运动。Wnt5a能够以不依赖GSK-3β的方式，通过Siah2和APC降解β-catenin

7、，从而和经典的Wnt／β-catenin信号途径相互作用；③调节纺锤体定向和不对称细胞分裂信号通路［8］。目前对该信号通路的研究较少。　　2Wnt信号转导通路与组织器官纤维化13组织器官纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因，其主要病理改变为组织器官内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。组织器官纤维化的本质是组织遭受损伤后的修复反应，以保护组织器官的相对完整性。然而，如果损伤较大或反复损伤超出了损伤周围实质细胞的再生能力时，间质纤维结缔组织（细胞

8、外基质）将大量增生对缺损组织进行修复，即发生纤维化的病理改变。这样增生的纤维结缔组织虽然修复了缺损，但不具有原器官的结构和功能。目前，大量研究证明Wnt信号通路的激活与各种组织器官纤维化疾病有关。　　2.1Wnt信号通路与肝纤维化　　肝纤维化的中心环节是肝星状细胞(HSC)的活化，HSC活化后的显著特征是细胞内脂滴的消失。HSC的去脂肪细胞分化是HSC活化的内在机制，而β-catenin可能是维持前