三氧化二砷抗实体瘤作用及其机理的研究现状

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1、三氧化二砷抗实体瘤作用及其机理的研究现状【摘要】用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病效果显著，近年来国内外多项研究表明三氧化二砷对多种恶性实体瘤也有强大的抗癌作用，其作用机制十分复杂，主要有：诱导肿瘤细胞凋亡、分化；抑制肿瘤细胞增殖；直接损伤DNA；抑制肿瘤血管生成；抑制肿瘤转移；影响机体免疫等。通过综述三氧化二砷的临床抗实体瘤的应用现状及可能的作用机理，有助于指导其临床的应用及进一步探讨其作用机理。【关键词】三氧化二砷；实体瘤；机理三氧化二砷（Arsenictrioxide,As2O3，ATO）是中

2、药砒霜的主要成分，但它又是一种剧毒物质。20世纪70年代我国学者首先使用三氧化二砷治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞性白血病（APL），并取得了52%~92%的完全缓解[1]。由此受到国内外学者的广泛关注，近年来研究表明ATO除了能治疗血液系统疾病，对多种恶性实体瘤如胃癌、食管癌、肝癌等也有强大的抗癌作用，中国食品药品监督管理局已经批准ATO用于APL和肝脏肿瘤的治疗，这些进展极大促进了其应用于治疗各种恶性肿瘤的基础研究和临床实践。本文作者将该药在实体瘤方面的应用及机理的的研究进展综述如下。111ATO

3、对实体瘤的治疗作用1.1消化系统肿瘤项颖[2]等报道，ATO治疗16例中晚期肝癌患者，有效率18.6%。朱安龙[3]等尝试以动脉和静脉途径给予ATO，在累计观察的67例不能手术切除的原发性肝癌患者中，完全缓解率4.5%，部分缓解率35.8%，绝大多数患者自觉症状改善。2004年9月，我国食品药品监督局已经正式批准ATO注射液可用于晚期原发性肝癌的治疗。涂水平[4]等在三氧化二砷诱导胃癌细胞凋亡的实验研究中发现ATO诱导胃癌细胞凋亡的作用与ATO的浓度和时间存在相关性。邓志华等[5]发现ATO对胃癌、结

4、肠癌、胰腺癌细胞均具有明显的抑制肿瘤细胞生长和诱导凋亡的作用。沈忠英等[6]通过研究发现ATO可作为治疗食管癌的辅助药物。1.2呼吸系统肿瘤Du[7]等研究发现，ATO对人鼻咽癌低分化鳞癌裸鼠移植瘤细胞有诱导分化作用，使用ATO后肿瘤生长受抑制，肿瘤细胞密度减少，出现角化细胞和角化珠；电镜见细胞间桥粒增多并互相连接，核浆比例降低，出现大量张力纤维并围绕核周；增值细胞核抗原表达明显减少。董继华等[8]发现用4mol/L的ATO处理人肺癌GLC-82细胞株96h后，增殖抑制率可达81.05%，细胞周期阻滞

5、于G2/M期。陈黎明[9]发现ATO对口腔鳞癌细胞具有显著的体外生长抑制及凋亡诱导作用。111.3生殖系统肿瘤黄守国等[10]进行系列研究发现ATO能诱导人卵巢癌细胞凋亡，它对人卵巢癌耐药细胞株细胞增殖和转移能力有很强的抑制作用。刘明远等[11]研究表明ATO能诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡，其机制可能与降低线粒体膜电位有关。而吕秀宁等[12]则报道其机制可能与ATO抑制细胞内端粒酶活性有关。陈鑫等[13]研究表明ATO对人乳腺癌裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，且无明显毒副作用。Maeda等[14]在用ATO处理

6、人男性激素非依赖性的前列腺癌细胞株PC-3、DU-145和TSU-PR1时发现高浓度的ATO能使细胞发生凋亡，并使p38和JNK活化。1.4其他肿瘤陆地等[15]研究表明ATO可通过下调Bcl-xL蛋白的表达和激活caspase-3诱导人类恶性淋巴瘤细胞凋亡。童强松等[16]研究了ATO对人膀胱癌细胞株BIU-87的作用，同样发现ATO具有抑制肿瘤生长，下调bcl-2基因表达、诱导细胞凋亡的作用。2ATO抗肿瘤的作用机理2.1诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是由基因控制的细胞主动死亡过程。ATO诱导细胞凋亡的

7、机理可能与以下因素有关：①激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路；②抑制端粒酶活性及端粒酶逆转录酶基因的表达[17，18]；③降低线粒体跨膜电位[19，20]；④下调原癌基因c-myc的表达[21]；⑤影响caspase11依赖性凋亡通路[22]等。2.2抑制肿瘤细胞增殖Seol等[23]发现ATO可显著增强细胞周期依赖激酶抑制剂P21与细胞周期依赖激酶cdc-2的结合，导致cdc-2激酶的活性随时间的延长而下降，从而使细胞周期受阻于G2/M期。2.3诱导肿瘤细胞分化在临床上，在ATO治疗后

8、第2周部分患者会出现高白细胞血症，难以用诱导细胞凋亡的机制来解释。张鹏等[24]发现APL患者经ATO治疗后，早幼粒细胞下降，中晚幼粒细胞及杆状、分叶核细胞逐渐增多，病情完全缓解，表明ATO能诱导早幼粒细胞成熟、分化。2.4直接损伤DNA砷能引起CHOK1细胞染色体畸变和姊妹染色单体交换，以及DNA断裂和微核产生，抑制DNA修复。德国报道，0~10mol·L-1的亚砷酸钠能使人全血或淋巴细胞的分裂指数随浓度增大而减少，微核随浓度增大而增加，单细胞彗星电泳