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1、SOCS-3介导的瘦素抵抗与PCOS高雄激素血症【关键词】PCOS高雄激素血症多囊卵巢综合症（PCOS）是育龄妇女中最常见的内分泌疾病，全球范围内5%～10%育龄妇女受此病困扰，以无排卵性月经、不孕、高雄激素血症和胰岛素抵抗为特征。在2003年鹿特丹［1］PCOS专题学术研讨会上，将PCOS的诊断定为：①稀发排卵或无排卵。②高雄激素血症的临床和生化特征（排除其他引起雄激素升高疾病，比如肾上腺皮质增生、分泌雄激素肿瘤或柯兴式综合症）。③B超表现为卵巢内多卵泡发育，每切面10个以上。上述3个标准中符合2个则可诊断为PCOS。PCOS最
2、重要的内分泌特征即为高雄激素血症，卵巢局部和循环雄激素水平升高，一方面可以阻碍卵泡的正常生长，造成无排卵或稀发排卵状态，表现为月经周期紊乱，通常为闭经或月经稀发，另一方面可引起多毛、痤疮、皮肤脂溢和/或脱发等临床症状，还有相当一部分高雄激素PCOS患者出现胰岛素抵抗表现。以往对PCOS高雄激素血症从细胞、分子水平进行研究较多，如高胰岛素、胰岛素生长因子、瘦素、肾素等对下丘脑-垂体-卵巢轴、肾上腺以及卵巢局部雄激素生成及转化的影响。近年对其发生机理的研究较侧重与遗传及基因变异方面。总之，目前的众多研究显示，PCOS6高雄激素血症的形
3、成原因多样而复杂，各研究的结果并不完全一致，各因素之间的关系并不完全清晰，哪些变化为PCOS高雄激素血症的原因，哪些为其继发改变，都有待进一步探讨。瘦素(leptin)作为脂肪组织与生殖系统之间的联系关键，作为显示维持正常生殖功能的能量储备充足与否的一个指标，可能参与了PCOS发病的各个环节。leptin的受体、信号转导途径、表达调节、分泌模式和功效应有待更加深入的探索。leptin抵抗被认为是PCOS高雄激素血症的重要原因之一，它可以发生在的leptin转运、与leptin受体的结合以及leptin的信号转导等各个环节。SOCS
4、-3作为leptin信号转导中主要的抑制因子，对leptin的抵抗发生起着重要作用，本文对此作以综述。1SOCS的结构与功能具有抑制JAK/STAT(Janustyrosinekinase-signaltrans-ducersandactivatorsoftranscription)信号转导的一类蛋白被称为细胞因子信号转导抑制物(suppressorofcytokinesignaling),简称SOCS。自从1997年SOCS家族被发现以来,其功能日趋明了。JAK/STAT信号转导的瀑布级联效应是许多细胞因子的胞内信号转导通路,包
5、括leptin、生长激素和泌乳素等［2,3］。这些细胞因子与相应的细胞因子受体结合,靠自身磷酸化、激活与受体相关的JAK和其后的STATs6酪氨酸磷酸化来激活转录过程。SOCS家族包括SOCS-1、SOCS-2、SOCS-3、CIS以及SOCS-4～7。2SOCS-3与leptin抵抗目前认为SOCS-3升高是leptin抵抗的标志［4,5］,leptin作为脂肪含量的感知因子,作用于脑内不同类型的神经元,启动不同的信号转导途径。leptin在下丘脑作用于leptin长受体,进而启动信号转导,弓状核SOCS-3mRNA水平的变化可
6、认为是leptin在下丘脑作用的标志,并可通过其同源受体来判断细胞是否为leptin信号的直接作用细胞。在leptin的信号转导中,leptin功能性受体活化激活了两条不同的信号转导通路，即相关JAK2酪氨酸激酶的活化和下游酪氨酸磷酸化酶介导的信号传递。在leptin刺激下,细胞内JAKs被激活,随之STAT蛋白磷酸化并易位于细胞核激活基因的转录。在鼠类,leptin长受体的两个细胞内酪氨酸位点磷酸化介导了上述作用,酪氨酸磷酸化酶SHP-2控制985位酪氨酸的磷酸化,而1138位酪氨酸控制STAT3的激活。985位酪氨酸与SHP-
7、2结合介导激活ERK激酶活性和抑制STAT3激活。1138位氨基酸与STAT3结合介导酪氨酸磷酸化作用和转录活性,SOCS-3mRNA的表达需要STAT3的激活,因此,SHP2与985酪氨酸结合调节EPK-c-fos通路,而STAT3与1138位酪氨酸结合介导SOCS-3的抑制作用。leptin受体的985位酪氨酸被认为是SCOS-3的作用位点，SOCS-3特异性作用于磷酸化的985位酪氨酸，抑制了leptin受体的信号转导。研究［6］表明,下丘脑SOCS-3蛋白水平增加与循环leptin水平升高有关,在采用leptin治疗的大鼠
8、中,SOCS-36蛋白水平在leptin治疗后2～3h达到高峰并持续20h,而leptin预处理并不影响leptin受体的表达。资料显示SOCS-3与JAK2结合依赖leptin的参与,提示SOCS-3通过抑制JAK诱导的受体和JAK本身的酪氨酸磷
