pc-plc调节炎症反应及细胞生理过程的分子机制研究进展

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1、PC-PLC调节炎症反应及细胞生理过程的分子机制研究进展【摘要】　　磷脂酰胆碱特异性磷脂酶C（PC-PLC）是存在于多种细胞中的一种磷脂酶，能催化激活下游信号分子，参与细胞信号转导，调节细胞增殖、分化和凋亡过程，并在细胞免疫和炎症的发生与维持过程中发挥关键作用。进一步的深入研究将推动PC-PLC在基础研究和临床应用上的发展。【关键词】磷脂酰胆碱特异性磷脂酶C·信号转导·炎症反应·凋亡·细胞增殖·细胞分化　　磷脂酰胆碱特异性磷脂酶C（phosphatidylcholine-specificphospholipase，PC-PLC）是磷脂酶的一种，存在于多种细胞的胞膜中。不同物种的PC-

2、PLC相对分子质量不同，同物种不同组织中其相对分子质量也有差别，可能与纯化条件有关。PC-PLC的分布具有细胞特异性，随细胞生理状态发生变化。　　不同PC-PLC具有不同最适pH和对二价离子的要求。PC-PLC可以分为Ca2+依赖性PC-PLC和非Ca2+依赖性PC-PLC两种。Ca2+依赖性PC-PLC的最适Ca2+离子浓度约为1.5mmol/L［1］。PC-PLC可以专一水解磷脂酰胆碱中甘油3位羟基与磷酸胆碱之间的酯键，产生磷酸胆碱（PCho）和第二信使二酯酰甘油17（DAG）。PC-PLC通过不同信号通路参与调控细胞增殖、分化和凋亡等生理过程［2］，在一些病理反应中也发挥重要功

3、能。　　D609（tricyclodecan-9-yl-xanthogenate）是PC-PLC的特异性抑制剂，与PC-PLC的活性部分结合从而抑制磷脂酰胆碱的水解［3］，经常被用于研究PC-PLC的信号转导通路。　　1　PC-PLC与炎症反应调节　　PC-PLC在炎症相关细胞因子介导的信号通路中扮演重要角色。白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、脂磷壁酸（lipoteichoicacid，LTA）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和干扰素γ（IFNγ）等炎症细胞因子通过激活PC-PLC信号通路诱导炎症反应，即激活PC-PLC产生二酰基甘油酯（

4、DAG），活化蛋白激酶C（PKC），分别激活下游信号分子，如环氧酶2（COX2）、NO-cGMP、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、神经酰胺（Ceramide）等，导致炎性因子，如前列腺素（PGE2）的合成释放。　　一些炎症细胞因子，例如TNF-α和IL-1，能激活磷脂酶A2（PLA2）和PC-PLC从而水解PC。人气管平滑肌细胞中，TNF-α以时间和浓度依赖方式提高COX2表达和PGE2的合成，D609能抑制TNF-α刺激引起的上述效应，说明TNF-α17通过激活PC-PLC诱导炎症反应［4］。肠炎症疾病患者的肠黏膜中能检测到微粒体前列腺素合酶的活性，有关信号通路为：TNF-α激活

5、PC-PLC，活化PKC，生成NO，提高cGMP水平，激活PKG信号转导通路，诱导产生前列腺素合酶［5］。　　某些慢性炎症主要表现为PKC-α的消耗。利用IFNγ刺激RAW264.7巨噬细胞激活PC-PLC，继而DAG释放，Ca2+内流。伴随着PKC-α激活，持续损耗PKC-α［6］。LTA是革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分，一些体内外的实验模型都可以观察到LTA刺激产生免疫应答。LTA激活大鼠皮层神经元中的PC-PLC，后者激活PKC，顺序激活ERK途径［7］。在RAW264.7巨噬细胞中，LTA可以激活PC-PLC和磷肌酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）从而诱导PKC活化，然后顺序

6、激活NF-κB，最后使可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）表达、NO释放［8］。　　LPS可以诱发脂筏（lipidraft）中鞘磷脂水解产生神经酰氨、PKC-δ磷酸化和TLR4的组装，向下激活MAPK激酶家族和细胞因子。LPS募集并活化TLR4，诱导巨噬细胞活化的过程，需要依赖CD14激活PC-PLC产生神经酰氨［9］。IL-4与细胞表面的CD14结合后PC-PLC激活JAK1-STAT6信号转导通路［１０］。　　PC-PLC在NK细胞介导的细胞毒性和溶解酶颗粒胞外分泌的过程中发挥作用。PC-PLC在NK细胞的外膜高水平表达，其表达水平与CD16受体相关；在B淋巴细胞和一些TCRγ/δ1

7、7T淋巴细胞中低水平表达，CD4（+）和CD8（+）T淋巴细胞中没有表达。高水平的PC-PLC在细胞膜上表达是NK细胞的特性，并与NK细胞杀伤敏感细胞的能力明显有关［１１］。　　PC-PLC还可以调节溶酶体介导的IL-1β的分泌［１２］，与动脉粥状硬化的炎症反应也有密切联系［１３］。2　PC-PLC与凋亡信号转导　　PC-PLC在许多真核细胞中传递凋亡信号，参与调控淋巴细胞、白血病细胞、肝癌细胞、血管内皮细胞和神经细胞的凋亡过程。　　在淋巴细胞中，TNF-