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1、Ghrelin对消化功能的影响【摘要】Ghrelin是一种生长激素促分泌剂受体的内源性配体，目前最新的研究表明，它除了可以刺激生长激素及促肾上腺皮质激素释放外，还具有调节胃肠分泌、运动等功能，本文就Ghrelin对消化系统的调节作用作一综述。【关键词】Ghrelin；胃动素；胃肠动力Ghrelin是生长激素促分泌物质受体(growthhormonesecretagoguereceptor,GHS-R)的内源性配体,最早由Kojima等［1］从大鼠胃黏膜细胞分离、纯化而得。Ghrelin不仅能有效促
2、进生长激素(GH)分泌,还在摄食，促进胃酸分泌，促进胃动力，保护胃黏膜等方面表现出多样性的调节作用。1Ghrelin的结构与分布Ghrelin是由28个氨基酸组成的小分子多肽，它有两种形式：Ghrelin-28和des-Gln14-ghrelin［2］。des-Gln14-ghrelin生物活性与Ghrelin相同，第14位上是谷氨酰胺。GhrelinN端第3位丝氨酸残基上的n-辛酰基（n-octanoyl9group）对生物活性具有重要作用［3］。人和大鼠的Ghrelin在进化上高度保守，仅11
3、位和12位上相差两个氨基酸。Ghrelin在胃肠道和中枢系统都有分布，由胃黏膜内分泌细胞（主要为X/A样细胞）分泌，在小肠、肾脏、下丘脑、胰脏、心脏、卵巢及胎盘等处有少量分泌，通过内分泌或旁分泌形式作用于受体，在局部发挥作用。2Ghrelin的生物学作用Ghrelin的生物学作用十分广泛，可调节GH、催乳素、肾上腺素等多种激素释放，维持体内激素平衡；促进摄食，减少脂肪利用，影响能量代谢；调节血流动力，降低平均动脉压，增加心脏指数和心搏出量；调节胃动力和胃酸分泌，发挥胃黏膜保护作用；抑制肿瘤细胞增殖
4、［4］。3Ghrelin与摄食的关系Ghrelin可刺激进食的作用在一系列的相关研究中被证实。Wren等［5］发现:无论中央还是外周给药,Ghrelin均可有效提高自由进食大鼠的进食量。抗生长素免疫球蛋白G可明显抑制食欲,神经肽(NPY)及大鼠相关蛋白(AGRP)的抗体或拮抗剂可阻断Ghrelin的促进食欲的作用。给大鼠脑室内或外周注射Ghrelin后使摄食增加,并与脑室内注射NPY产生的作用相似［6］。在下丘脑食欲中枢的含NPY神经元和含AGRP9神经元均可表达GHS-RmRNA,在弓状核的含A
5、GRP神经元还可以表达NPYmRNA。给NPY基因敲除大鼠中枢注射Ghrelin仍引起摄食增加,说明Ghrelin促进摄食作用不依赖于NPY的存在,也不通过GH发挥作用,很可能是通过AGRP来调控摄食行为。还有研究发现,给雏鸡脑室内注射Ghrelin可以抑制其食物的摄入,并呈剂量依赖性［7］,推测Ghrelin的作用机制可能有种族差异。4Ghrelin促进胃酸分泌Ghrelin的结构与胃动素类似［8］,呈剂量依赖性增强胃肠道活动,增加胃酸分泌。给大鼠静脉注射Ghrelin(0.8～20mg/kg)
6、，20min后,胃酸分泌达到高峰,50min时基本恢复,产生的最大效应相当于组胺(3mg/kg)刺激的胃酸分泌。该作用可以被阿托品或双侧颈迷走神经节切除所阻断,但是不能被组织胺受体H2-R拮抗剂(法莫替丁)阻断［9］,表明Ghrelin通过作用于中枢神经系统而调节胃酸的分泌。给小鼠脑室内注射Ghrelin,引起小鼠剂量依赖性的胃酸分泌增加,切断迷走神经或给予阿托品后,可阻断Ghrelin引起的胃酸分泌增多［10］,显示Ghrelin对胃肠道的作用并不依赖于GH的释放,可能通过与周围和(或)中枢GH
7、S-R结合,兴奋迷走神经而发挥作用。5Ghrelin对胃动力的作用5.1Ghrelin与胃动素9在Kojima发现Ghrelin的同时,Tomassetto等［11］也发现了同样的氨基酸序列,由于它的初始结构、氨基酸序列与胃动素相似,所以Ghrelin又被称为胃动素相关肽(MTLRP)。Ghrelin和胃动素不仅结构相似,而且两者受体序列有44%一致,在跨膜区相同序列达到87%,并且均为G蛋白偶联受体。Ghrelin与胃动素表现出许多相同的作用:刺激食欲;刺激生长激素的释放;促进胃排空、增强胃动力
8、。但是它们也有很多区别,其两者的药效基团完全不同。不同种属胃动素的分子结构存在很大差异性,而Ghrelin种属间的结构差异性却很小,人类和小鼠Ghrelin只有两个氨基酸残基不同［12］。5.2Ghrelin对胃肠动力的调节Masuda等［13］描述了小鼠静脉内注射Ghrelin所出现的胃的收缩反应。阿托品和迷走神经切断术可以阻断这种效应。Asakawa等［14］观察到腹膜内或心室内给予Ghrelin可以使大鼠摄食后1h和2h的食物残留量减少,这表明Ghrelin可以加快胃排空。T
