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1、新型光动力药物——竹红菌素衍生物的研究与进展①②①①*①②徐尚杰张晓星陈申张曼华沈涛王正平(①中国科学院化学研究所,北京100080.②哈尔滨工程大学化学工程系,哈尔滨150001.*联系人,E-mail:tshen@infoc3.icas.ac.cn)摘要竹红菌素作为一种新型光疗药物,与临床已应用的血卟啉衍生物相比具有光敏剂三重态量子产率高、光毒性高、暗毒性低、易排泄等优点,但其在光疗窗口吸收弱和水溶性差的缺点,限制了它在光动力治疗中的应用.为了改善其水溶性,人们设计合成了磺酸化和金属离子化等的竹红菌素衍生物,其水溶性得到极大的提高,
2、但光动力疗效并没有母体显著;为了扩大其光响应范围,人们又设计合成了巯基化和胺基化等的竹红菌素衍生物,发现胺基化竹红菌素衍生物的光动力疗效是最好的,但其水溶性没有得到改善.我们设计合成了几种具有一定脂水兼容性的胺基取代的竹红菌素衍生物.这样,既拓展其光响应范围,同时使其在水体系中能有效地溶解.目前,对该种衍生物的生物测试实验正在进行之中.关键词光动力疗法EPR竹红菌素单重态氧超氧负离子光动力疗法(photodynamictherapy,简称PDT)原发和复发肿瘤而不危及正常组织;(2)可与放疗和是一种正在研究发展中的新型临床治疗技术.光动
3、化疗同时进行且对两者均有一定的协同作用;(3)可力疗法于20世纪70年代末开始用于恶性肿瘤的临床借以缩小手术的范围和改善手术的预后,光疗药物诊断和治疗研究,在抗病毒、光动力农药方面也已有的特征发射荧光可指示肿瘤的浸润程度,因而使手成功的应用,90年代开始向某些常规疗法难以治愈术切除肿瘤既正确又彻底;(4)引起的副作用小,接的良性常见病方向发展,如治疗鲜红斑痣、微血管类收光动力治疗的患者只需要在短期内避免强光直射,疾病、视网膜黄斑变性和动脉粥样硬化等,并取得突就不会产生局部光敏皮炎;(5)可多次使用.出进展.自问世至今,世界上已有许多病人
4、受益于光1光疗机制动力疗法.PDT的基础是靶体中生物物质的光敏氧化.首先,光动力疗法的优势在于它的高效性和安全性,将光敏剂导入体内并让它在组织间分布,然后,当光光敏剂分子相当于催化剂,一个光敏剂分子一分钟敏剂在靶体和非靶体中的浓度比达到最大值时,用可产生上千个高反应活性的活性氧分子作用于靶分与光敏剂吸收光谱相匹配的光照射靶体组织,通过子;另一方面,由于光疗中同时需要光敏剂和光的参一系列光物理、光化学和分子生物学过程,在氧的参与,可获得双重选择性,选择性的大小取决于光敏剂与下,产生对靶体细胞功能有害的活性氧和氧化物,在靶体组织中的分布选择
5、性和光能的空间定位程度,使靶体组织破坏直至死亡.这就避免或减少了对正常组织的伤害,增加了安全光动力疗法的作用机制可分为化学机制和生物性.机制.光动力疗法在临床癌症治疗中已取得了令人瞩1.1化学机制目的成就,1993年加拿大卫生部门首先批准将>化学机制中主要包括Ⅰ型机制(TypeⅠ)和Ⅱ型Photofrin应用于膀胱癌和食管癌的光动力治疗,到[2]目前为止,光动力疗法在荷兰、法国、德国、日本和机制(TypeⅡ).光敏剂吸收光以后,由基态(单重美国等国相继获得批准,还有11个欧洲国家正在寻态)跃迁到寿命较短的单重态激发态,激发单重态经求获得
6、批准.光动力疗法已被公认为临床上除手术、过系间窜越生成寿命较长的激发三重态.在光敏剂[1]的激发三重态,将发生两类反应,如图1.放疗、化疗之外的第4种治疗癌症的方法.作为一种新型疗法,与传统的肿瘤疗法相比,具有独特的优(1)直接与底物或溶剂发生抽氢反应或电子转[3]点:(1)具有很好的选择性,能选择性地消灭局部的移,生成自由基或自由基离子,再和O2作用,产生氧自由基.这一过程称作TypeⅠ机制,也即自由基凋亡)与PDT剂量之间的关系可能主要取决于所用细机制.胞类型和光敏剂的种类.对于某种固定的光敏剂与(2)直接与氧发生能量转移反应,生成
7、单重态氧.细胞结合来说,细胞死亡的模式从凋亡转向坏死与[12]PDT剂量是呈函数关系的.而单重态氧是一种具有高反应活性、高氧化性的活性体,它具有亲电性,能高效氧化生物分子,如不饱和2光疗药物[4]光动力治疗肿瘤的最终目的是消灭肿瘤而对正脂肪酸、蛋白质、核酸等.这一过程称为TypeⅡ机制,也即单重态氧机制.常组织又无损伤,PDT的三要素为光敏剂、光源和氧.理想的光疗药物应具有如下特性:(1)在光疗窗口有强吸收.由于生物体内红血球的存在和光散射等原因,不同波长的光对组织的穿透程度不同,总的说来,光的波长越长对组织的穿透深度越大.在630nm
8、(PhotofrinⅡ临床治疗所用波长)处,有效穿透深度平均为3mm左右,而在700~850左右穿透深度约增加一倍以上.一般认为图1[13,14]600~900nm是治疗肿瘤的光疗窗口,穿透深度更浅时难以实
