x- 衍射及应用(改)

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1、现代X-衍射技术在药物研究中的应用一、X射线与X射线光谱1.初级X射线的产生X-射线：波长0.001～50nm的电磁波；0.01～24nm；(超铀K系谱线)～(锂K系谱线)高速电子撞击阳极(Cu、Cr等重金属)：热能(99%)+X射线(1%)产生X射线辐射；2、X射线光谱（1）连续X射线光谱电子→靶原子，产生连续的电磁辐射，连续的X射线光谱；成因：大量电子的能量转换是一个随机过程，多次碰撞；阴极发射电子方向差异，能量损失随机；与靶元素无关（2）X-射线特征光谱---与靶元素有关特征光谱产生：碰撞→跃迁↑(高)→空穴→跃迁↓(低)不同元素具有

2、自己的特征谱线——定性基础。3、X射线的衍射大量原子散射波的叠加、干涉而产生最大程度加强的光束的现象Bragg衍射方程：DB=BF=dsinn=2dsin光程差为的整数倍时相互加强Bragg衍射方程及其作用n=2dsinBragg衍射方程重要作用：(1)已知，测角，计算d；(2)已知d的晶体，测角，得到特征辐射波长，确定元素，X射线荧光分析的基础。产生X射线管(光源)分析重元素：钨靶分析轻元素：铬靶靶材的原子序数越大，X光管压越高，连续谱强度越大。X-射线衍射分析的发展史1895年，德国物理学家伦琴，发现X射线，并获得1

3、901年首届诺贝尔物理学奖。1912年，德国物理学家劳厄（M.V.Laue），发现X-衍射现象。总结出劳厄方程，解释了X-射线、晶体和衍射方向的关系。1914年，劳厄获得诺贝尔物理学奖。1913年，英国物理学家布拉格父子，研制出世界上第一台X-衍射仪。总结出布拉格方程，奠定了近代晶体学学科的发展基础。1915年，布拉格父子获得诺贝尔物理学奖。1921年，英国的布拉格首次开创应用X-衍射测定天然产物分子晶体结构。1957年，霍奇金完成维生素B12的晶体结构测定，并于1964年，获得诺贝尔化学奖。1961年，英国肯德鲁运用X-衍生测定生物大分子

4、的肌红蛋白的三唯结构，佩鲁茨对血红蛋白结构进行了X-分析，并获得1964年诺贝尔化学奖。60年代开始，伴随计算机发展X-衍射进入智能分析阶段。豪普曼和卡尔获得1985年化学奖。X-射线分析技术的贡献促进了学科的发展19项诺贝尔奖，29位科学家获奖新兴学科的诞生----分子生物学、蛋白晶体学、结构分子生物学多学科的交汇点----计算数学、物理、化学、药学、植物、地质学、考古学等药学研究领域确立了大量天然药物、合成药物的分子结构美国NCI收集了40万种药物三维数据库分析了药物、受体及复合物的晶体结构美国著名PDB蛋白质晶体结构数据库药物研究领域

5、分析原料药结构分析、构型与构象分析以及固体多晶型药物分析单晶X-衍射结构分析晶体生长（小分子、大分子晶体学的研究热点）衍射试验结构解析与精确化结构描述（用晶体学的术语描述晶体结构）一、晶体生长单晶的要求：无气泡、空缺、位错、孪生和聚集理想晶体的尺寸：0.5mmX0.5mmX0.5mm球形状影响单晶生长的因素1、化合物自身的性质---决定结晶难易程度或选择结晶方案（1）具有刚性分子容易形成晶体，柔性分子化合物，或骨架或含有较长侧链，易形成多构现象。（2）取代基的种类是影响结晶的重要因素多羟基化合物容易形成分子内和分子间氢键，影响有序排列。（3

6、）样品纯度，样品纯度高容易结晶2、晶体生长方法缓慢溶剂蒸法缓慢冷却法混合溶剂法溶剂扩散法溶剂包结法3、溶剂系统的选择（1）溶剂根据化合物的结构信息选择溶剂系统，获得有限饱和度的溶液体系。（2）溶解度选择溶解度适中的溶剂系统4、温度和湿度的控制（1）温度控制溶剂挥发的快慢维持恒定的生长温度（2）湿度干燥的环境有利于单晶的生长，避免潮湿闷热的环境。（北方的春秋季节好）5、外部体系稳定避免机械震动、晃动容器6、体系洁净度晶核优先生长在杂质微粒上。有杂质，不利于生成大单晶，杂质包裹影响质量。7、生长时间---样品性质和溶剂系统影响一般小分子药物需要

7、两周甚至更长的时间。二、X-单晶衍射试验1、单晶的选择偏光镜下操作，晶体尺寸：最短方向大于等于0.1mm，总体积大于等于10-3mm3，表面洁净。空气中不稳定晶体，应密封或特殊包裹与空气隔绝。2、单晶衍射试验及条件（1）衍射仪器四圆衍射仪、面探测衍射仪、和CCD衍射仪。四圆衍射仪---（始于20世纪60年代）测量准确、精度高，但是速度慢面探测衍射仪上世纪90年代发展，测量速度快，避免生物大分子因照射时间长失去活性。也适合小分子单晶。CCD衍射仪20世纪90年代后期产品，有两个靶（Mo）测小分子，（Cu）测大分子。测量速度快，精度高。（2）试

8、验条件根据样品稳定性、尺寸、分子量大小、样品衍射能力等选择不同的测量参数（3）晶系与劳厄衍射型判断常见晶系：三斜、单斜和正交（占95%）根据衍射数据强度，确定晶系与劳厄型（4）衍