人类疾病的动物模型及应用

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1、第七讲人类疾病的动物模型及应用第二节各种实验动物模型的分类与复制第三节免疫缺陷动物第四节转基因动物第一节概述人类疾病的发展十分复杂，以人本身作为实验对象来深入探讨疾病发生机制，推动医药学的发展来之缓慢，临床积累的经验不仅在时间和空间上都存在局限性，而且许多实验在道义上和方法上也受到限制。要深入探讨人类疾病的发病机制及疗效机制必须借助于动物模型的间接研究，可以有意识地改变那些在自然条件下不可能或不易排除的因素，以便更准确地观察模型的实验结果并与人类疾病进行比较研究，有助于更方便，更有效地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。第一节、概述概念：人类疾病动物模型（an

2、imalmodelofhumandisease）指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。生物医学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础。用人类疾病动物模型是现代生物医学研究中极为重要的实验方法和手段，有助于更方便、有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究防治措施。一.人类疾病动物模型的意义1.避免了在人身上实验造成危害动物可作为人类“替难者”，在设计的特定条件下反复观察。急性和慢性呼吸系统疾病研究时很难重复环境污染的作用，而用动物代替人体做实验对象，就可在人为设计的实验条件下反复观察和研究。因此，复制动物模型，除

3、了能克服在人体研究中经常会遇到的伦理和社会限制外，还允许采用某些不能应用于人体的方法和途径，甚至为了需要可以损伤动物组织、器官或牺牲动物。2.可提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料白化病1/1万白血病2.76/10万遗传病免疫性疾病呼吸系统疾病内分泌疾病血液性疾病遗传性、免疫性、代谢性和内分泌、血液等疾病在临床上发病率较低。研究人员可有意识地选用在动物种群中发病率高的或复制出各种模型进行研究探索，如再生障碍性贫血的发病率较低，可通过不同方法手段复制出模型进行研究。临床上的肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬化等疾病，发生发展缓慢，潜伏期长，病程长，可达数年以至数十年，在

4、人体很难进行3世代以上的观察，而动物则可进行几十代的观察。慢性支气管炎3.增加方法学上的可比性疾病发生发展单一病因造模年龄性别体质遗传社会因素品种品系健康状态微生物实验条件病人动物4.样品易得，分析实验简化动物模型作为人类疾病的“复制品”，可按所需采集各种样品，及时或分批牺牲动物收集标本，以了解疾病全过程，这在临床上则是难以办到的。一般疾病多为零散发生，难以在同一时期获得一定数量的定性材料，而模型动物则在群体数量和方法条件上能够满足要求，从而能提高实验结果的可比性和重复性。5.有助于全面认识疾病本质某些病原体既可以使人致病，也可引起动物感染，即“人兽共患病”。通过对

5、人兽共患病进行比较研究（虽然疾病的发生发展在人和动物之间可能会有很多不同），可以充分认识同一病原体在不同机体内引起的损害，更全面认识该疾病的本质。如动脉粥样硬化的实验，不同动物在血管的结构、病变、α-和β-脂蛋白的比例以及胆固醇的水平各有不同，这样不仅可以比较一些不同动物病理变化，也可以根据这些不同的变化寻找生化指标与病变形成的关系，把实际工作推进一步。在不同动物实验中发现新问题，提供新的线索。人类疾病动物模型得到重视，仅就1980年Hegreberg和Leathers编著的《动物模型》一书中，就记载了自发动物模型1289种，诱发动物模型2707种。目前，利用遗传工

6、程技术生产的转基因动物及特殊疾病的动物模型得到大量生产和使用，为医学热点的研究，如心血管、老年病、肿瘤、肝炎、艾滋病提供了好材料。1、相似性：复制人类疾病模型目的在于从中找出可以推广（外推）应用于人体的有关规律。外推法（Extrapolation）要冒风险，因为人和动物毕竟不是同一种生物，如在动物体内表现无效的药物不等于临床应用无效。因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况。尽量寻找与人类疾病相同的动物自发性疾病。如：老雌性猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型，狗的自发性类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎相

7、似。许多动物疾病模型需要人工加以复制。为了尽量做到于人类疾病的相似性，首先应注意动物的选择，以及临床症状、发病机理的相似性。如小鸡最适做高脂血症的模型，因其血浆甘油三酯、胆固醇及游离脂肪酸水平于人类相似。二.人类疾病动物模型的复制原则2、重复性理想的动物模型应该是规范化和标准化的，能够准确重复再现。为了增强动物模型复制时的重复性，应对影响因素进行严格控制，力求一致。影响动物模型复制的主要因素有动物因素，包括动物的品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况；环境因素包括动物的饲养环境、实验环境及条件控制；此外，实验方法步骤、实验者操作技术熟练程度等也起很重要的影响，要