非酒精性脂肪性肝病分子生物学发病机制研究进展

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1、非酒精性脂肪性肝病分子生物学发病机制研究进展　　【关键词】非酒精性；肝病；分子生物学；发病机制??　　文章编号：1003-1383(2008)03-0347-03中图分类号：R575；R392.11文献标识码：A?お?　　　　非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是以无过量饮酒史(酒精摄入量＜20g/d)以及肝细胞脂肪变性、气球样变、弥散性肝小叶轻度炎症和(或)肝中央静脉、肝窦周围胶原沉积等为临床病理特点的慢性肝脏疾病［1］，它包括单纯性脂肪肝(nonalcoholicfattyliver,NAFL)、脂肪

2、性肝炎(nonalcohlicsteatohepatitis,NASH)、脂肪性肝硬化(fattylivercirrhosis,FLC)三种类型。NAFLD已成为导致转氨酶异常的首要病因，并且有部分患者进展到终末期肝病，部分患者甚至与肝脏肿瘤有关。目前我地区NAFLD的发病正在逐渐上升［2］，本病的发病原因尚不完全清楚，认为其发生与胰岛素抵抗、氧应激反应和脂质过氧化物质的代谢失衡有关［3］。本文就该病近几年来其分子生物学方面的一些研究进展综述如下。??　　　　1.氧自由基对肝细胞的损害作用??　　　　患者由于甘油三脂在肝细胞内蓄积，大量的游离脂肪酸（FFA）在

3、线粒体内氧化，产生了过多的超氧阴离子和活性氧物质(reactiveoxygenspecies，ROS)，使抗氧化物质耗竭，过量的过氧化氢(H2O2)和氢氧根离子(OH-)损伤肝脏细胞的线粒体和细胞膜，使肝细胞正常生长停滞，炎症变性，最终导致肝细胞变性坏死而引起临床症状［4］。氧是生物维持活性的必要元素，但其在代谢过程中形成的中间产物ROS，与生物膜的磷脂、酶和膜受体相关的多价不饱和脂肪酸及核酸等大分子物质发生脂质过氧化反应，结果使细胞膜的流动性和通透性发生障碍，引起细胞功能失调甚至破裂、死亡。机体在正常生理状态下，具有完善的抗氧化机制，包括超氧化物歧化酶(SO

4、D)等酶类和谷胱甘肽(GSH)等非酶类活性氧清除剂。现代研究认为，活性氧增多和活性氧清除剂减少是NAFLD的重要发病机制［5］。线粒体是脂肪酸进行β-氧化和三羧酸循环、ATP合成和ROS形成的主要场所，线粒体在氧化脂肪和其他燃料供给大多数细胞ATP时，快速形成ROS，尽管在这一过程中部分电子可与呼吸链上的半醌自由基反应形成超氧阴离子(O2)、过氧化氢(H2O2)和氢氧根离子(OH-)等氧自由基，其中超氧阴离子是最重要的毒性氧类产物，但细胞内的抗氧化剂可以清除之，避免其所致的氧化应激和脂质过氧化［7］。线粒体是ROS形成的主要部位，线粒体电子转运系统可消耗细胞9

5、0％的氧。大量的ROS可直接或间接通过改变线粒体膜通透性转变孔(MPTP)的开关，导致细胞凋亡和坏死［8］。ROS可氧化不饱和脂肪酸导致脂质过氧化，所形成的脂质过氧化物(LPO)可使部分非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者发生mtRNA缺失、复制错误、修复障碍和断裂，并造成其呼吸链复合物活性降低［4］。DNA对氧应激很敏感，线粒体的DNA(mtRNA)的氧化损伤敏感性比核DNA高达10～16倍，这是由于mtRNA缺乏组蛋白保护、线粒体修复程序不完整以及mtRNA相似呼吸链(该链是细胞内ROS的主要来源)的缺乏［6］。研究发现，大部分NAFLD患者的大部分肝脏mt

6、RNA均有缺损，造成呼吸链复合物活性降低，同时，线粒体缺乏过氧化氢酶，该酶是唯一作用于GSH过氧化氢毒性作用的酶，线粒体不仅是氧应激的源头，而且是ROS作用的靶，大量的ROS促成线粒体功能障碍［8］。LPO还可与线粒体蛋白反应形成复合物，抑制电子沿着呼吸链的传递，使氧自由基形成显著增多，进而加重线粒体损伤［6］。??　　　　2.肿瘤坏死因子(TNF-α)与NAFLD??　　　　机体的氧应激反应产生过多的TNF-α可以诱导肝脏成纤维细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞、粒细胞和巨噬细胞产生集落刺激因子(GM-CSF)，从而影响机体的炎症反应和脂质代谢［9］。TNF-α

7、与早期非酒精性脂肪性肝病损伤有密切关系。有报道，NAFLD患者循环中TNF-α水平增高，且TNF-α与肝脏损伤的生化指数相关［10］。人们应用逆转录聚合酶链反应在大鼠非酒精性肝病模型的研究中发现，肝内TNF-αmRNA增高的水平与肝脏病理损伤的程度相关，同时发现，抗TNF-α抗体可以明显减轻非酒精性脂肪性肝病大鼠的肝脏炎症和肝细胞坏死病变，但对肝脂肪变性无影响［11］。对离体人肝胚细胞瘤细胞进行细胞毒性实验发现，TNF-α可以使该细胞生存力下降，这种作用与TNF-α抗体引起细胞凋亡有关，抗TNF-α抗体可以减轻TNF-α的细胞毒性作用［12］。以上研究说明，T

8、NF-α在NAFLD的发病中起一定作用