谈靶向肿瘤干细胞天然药物的研究进展

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1、谈靶向肿瘤干细胞天然药物的研究进展　　肿瘤干细胞(cancerstemcell，CSC)是肿瘤组织中存在的极小部分细胞，通常处于静止状态，当受到细胞因子等影响时会导致肿瘤的发生、转移和复发，这均源于CSC拥有很强的自我更新及增殖分化的能力。关于CSC的来源目前仍存在诸多争议，然而科学家们已相继在多种肿瘤组织中分离得到CSC，比如乳腺、肝脏、结肠、大脑、头颈、胰腺、卵巢及白血病等。随着手术、化疗、放疗等多种有效疗法的应用，以及疾病的早期筛查，癌症患者的存活率虽有所提高，但仍有50%的患者会遭遇病情复发，而化疗药物的应用也会极大程度地富集CSC。因此更多的学者

2、认为彻底治愈肿瘤的有效疗法除针对肿瘤组织中的大部分肿瘤细胞，更重要的是靶向其中的肿瘤干细胞，由此引发靶向干细胞的药物研究成为肿瘤研究领域的热点。研究发现许多中药、天然药物的有效成分对CSC有明显的作用，能有效提高CSC的化疗敏感性，靶向肿瘤发生等过程的分子信号通路，为肿瘤的药物治疗提供了新的途径。本文对近年来靶向肿瘤干细胞的中药及天然药物进行了总结与分析。　　1小白菊内酯(parthenolide，PTL)　　由菊科植物艾菊中分离纯化出的倍半萜内酯化合物PTL能够成为最近的研究热点，得益于其抗肿瘤活性、DNA抑制及促使肿瘤细胞对抗癌药物产生致敏能力等作用。

3、作为核转录因子-B(nuclearfactor-B，NF-B)的有效抑制剂，PTL已被证实可诱导人急性髓细胞性白血病(acutemyelocyticleukemia，AML)干细胞的凋亡并对正常血液细胞无任何损伤效应，是治疗白血病的潜在药物。研究发现，PTL能够靶向抑制鼻咽癌侧群细胞并下调增强CSC特性的环氧酶(cyclooxygenase-2，COX-2)，通过抑制B抑制因子(inhibitorB，IB)激酶复合体(IBkinase，IKK)的磷酸化作用和IB的降解来发挥抗肿瘤干细胞样细胞的作用。PTL在非小细胞肺癌肿瘤干细胞样细胞中引起强烈的内质网应激

4、反应而诱导其凋亡，与放射性化疗协同作用使骨肉瘤CSC显著减少。Gunn等利用在细胞外基质生长细胞的三维组织培养体系模拟重建人骨髓，将细胞外基质对药物的耐受作用和对肿瘤细胞的保护作用考虑进去，证实了PTL是抗多发性骨髓瘤干细胞的有效天然药物，与非CSC相比，PTL对CSC有更强的毒性作用。尽管PTL是抗CSC的新型化合物，其极低的水溶性却限制了它的临床应用，体内代谢也会进一步降低PTL的治疗效果。在上述模拟条件下，该研究组发现，与非致瘤性肿瘤细胞相比，PTL氟化物对多发性骨髓瘤干细胞有更强的抑制作用，而PTL氯化物的作用则相反。此外，PTL二甲氨基类似物可有

5、效改善PTL的水溶性及生物利用度，已成功地用于消除AML干细胞。Long等用木香烃内酯半合成得到60%收率的PTL环丙基类似物在酸性环境及血浆中的稳定性极强，将其分别作用于白血病细胞、CD34+白血病始祖细胞及CD34+CD38-白血病干细胞，细胞存活率分别为%、%、%，说明PTL环丙基类似物能够选择性消除AML始祖/干细胞。PTL的低渗透性限制了其进入肿瘤细胞、进入血液循环而发挥作用，若进一步研究提高其渗透性的衍生物，则能发挥更大的作用。　　2姜黄素(curcumin)　　姜黄素是姜黄植物根茎的有效成分，作为传统食疗剂，具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗肿瘤等

6、活性，不断有研究证明姜黄素可以通过靶向CSC来发挥抗肿瘤活性。Marquardt等[8]发现姜黄素通过靶向抑制NF-B通路选择性抑制肝癌干细胞，肝癌干细胞的消除能力与NF-B抑制程度直接相关。基因表达分析显示姜黄素在一定程度上是通过抑制NF-B信号通路引起组蛋白去乙酰化酶的抑制来发挥肝癌干细胞消除能力的。在乳腺癌的研究中，有报道发现姜黄素与表没食子儿茶素没食子酸酯合用可特异性抑制STAT3磷酸化、维持STAT3-NFB的相互作用从而抑制乳腺癌CSC，通过增强E钙黏蛋白/-catenin的负反馈环抑制乳腺癌CSC。在神经胶质瘤中，姜黄素能抑制胶质瘤干细胞样细

7、胞的肿瘤球形成能力，通过促进自噬从而促进胶质瘤始祖细胞的分化。除此之外，姜黄素还可抑制食管癌干细胞、头颈癌肿瘤干细胞的形成。研究者发现姜黄素与FOLFOX化疗方案合用或单用姜黄素可显著减少结直肠癌肝转移CSC的肿瘤球数目及乙醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase，ALDH)高活性细胞。在部分外植体中，姜黄素与奥沙利铂、氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)三者连用有显著的增殖抑制及促凋亡作用，同时减少了干细胞标志蛋白ALDH、CD133的表达。第一阶段临床剂量递增试验证明了姜黄素的安全性，作为FOLFOX辅药每日剂量可达2g。　　

8、上述研究均表明姜黄素是治疗多种肿瘤的潜在药物，然而姜黄素具有水溶性