无菌药品检查要点

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1、无菌药品GMP认证检查要点河北省食品药品监督管理局药品审评认证中心刘长青无菌药品的概念及分类无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。为了达到产品中没有活体微生物，在生产过程中，需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。无菌药品的概念及分类无菌药品的分类最终灭菌的无菌药品：耐热的产品，能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物，通常采用湿热灭菌法。如，大容量注射剂、小容量注射剂非最终灭菌的无菌药品：在工艺过程的最后内包完毕后没有

2、一个单独的灭菌过程，其无菌性主要依赖整个过程中保持对各个工序的无菌控制，避免生产过程中的微生物污染。如，粉针剂、冻干粉针剂、部分小容量注射剂、滴眼剂、无菌原料药等无菌药品的概念及分类无菌药品的生产方法的选择根据药品的品种及工艺的开发，无菌药品首选的办法是最终灭菌，保证产品的无菌特性；当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行；由于热不稳定性，应决定使用一种替代方法：除菌过滤和/无菌生产。非最终灭菌无菌药品的基本特征是：低安全+高成本灭菌工艺的选择产品能否121℃湿热灭菌

3、15分钟产品能否湿热灭菌F0≥8分钟，达到SAL≤10－6产品药液能否除菌过滤无菌原料，无菌配制无菌灌封选用湿热灭菌121℃15分钟药液除菌过滤和无菌灌封否是否是否是使用湿热灭菌F0≥8分钟从“欣弗”事件谈无菌生产工艺选择克林霉素磷酸酯是国外20世纪70年代的专利产品，一直采用小容量注射剂。我国在1994年首先批准了华药原料药和小容量注射剂的仿制。该产品主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌的感染，临床疗效好，注射不疼痛，不用做皮试。在本世纪初因便于临床推广，受到很多厂家重视，纷纷通过改变剂型、取得《新药证

4、书》，大量推向市场。从“欣弗”事件谈无菌生产工艺选择欣弗事件的发生2006年7月安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告81例，涉及10个省份克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯氯化钠注射（100ml:0.6g）采用半无菌工艺生产灭菌条件100℃、7分钟贮存条件阴凉有效期1年有些企业的处方中含有苯甲醇稳定性考察有一批留样的有关物质为7.9％有关物质总杂不得过8.0％单杂不得过5.0％克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）灭菌条件100℃、3～10分钟贮

5、存条件遮光、密闭保存有效期2年处方中含有苯甲醇有关物质总杂不得过6.0％（2004年底改为8.0％）单杂不得过4.0％克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）冻干粉针贮存条件遮光、密闭，在阴凉处保存有效期2年有的处方中含有苯甲醇有关物质总杂不得过4.0％单杂不得过2.5％克林霉素磷酸酯注射剂产品质量标准中有关物质项比较有关物质LVP（100ml）SVP(2ml)粉针剂原料药总杂≤8.0%≤8.0%≤4.0%≤4.0%单杂≤5.0%≤4.0%≤2.5%≤2.5%克林

6、霉素磷酸酯水溶液热稳定性研究江苏省的一家药厂经试验发现，克林霉素磷酸酯水溶液加热到60℃，含量下降86%因无法采用灭菌工艺生产，该企业最终申报了克林霉素磷酸酯的冻干粉针剂事件发生的原因对灭菌的认识不正确产品研发未考虑灭菌工艺的可行性忽视工艺的可行性，盲目跟风报批注射剂用原料药的杂质控制不严忽视产品的安全性注射剂的特点药效迅速、作用可靠可用于不宜口服给药的患者可用于不宜口服的药物发挥局部定位作用注射给药不方便且注射时疼痛直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险制造过程复杂，生产

7、费用较大，价格较高注射剂的一般质量要求无菌成品中不得含有任何活的微生物无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全注射剂的一般质量要求渗透压与血浆的渗透压相等或接近pH要求与血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全无菌药品生产中的污染来源人员人是无菌药品

8、生产中的主要污染源，在管理比较到位，生产设备自动化程度较好，操作人员素质较高的企业，人员操作所致的污染率超过70%水源性微生物绝大多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。其代谢产物及细胞的尸体及碎片均属细胞内毒素的污染源空气中的微生物基本为革兰氏阳性菌，有可能会形成芽孢使其耐热性增大无菌药品生产的特殊要求关键区域和关键表面：关键区域指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域；关键表面是与无菌产品或容器/密封件相接触的表面。生产环境：通常应在100级洁净区或万级背景下的局部100级洁