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1、微生物次级代谢产物生物合成基因簇与药物创新【关键词】,微生物次级代谢产物；,,生物合成基因簇；,,药物创新；,,组合生物合成；,,代谢工程摘要：微生物产生众多结构和生物活性多样的次级代谢产物，其生物合成基因簇的克隆是药物创新和产量提高的必要前提。迄今为止已有超过150种生物合成基因簇通过各种方式被克隆，并被用于组合生物合成、体外糖类随机化、代谢工程的定向改造。我们研究室已经克隆并测定了氨基糖苷类井冈霉素/有效霉素、多烯类抗生素FR008/克念菌素、聚醚类南昌霉素、聚酮类梅岭霉素、杂合聚酮多肽类口恶唑霉素等生物合成基因簇。深入的基因功能分析揭示了他
2、们独特的生物合成途径和调节机理，为正在进行的组合生物合成结构改造和代谢工程产量提高奠定了基础。关键词：微生物次级代谢产物；生物合成基因簇；药物创新；组合生物合成；代谢工程SecondarymetabolicpathwaygenesandnewdrugdiscoveryABSTRACTMicroorganismsproducemyriadsofsecondarymetaboliteswithbothstructuralandfunctionaldiversities.Thecloningofcorrespondingbiosyntheticgene
3、clustersisessentialfornewdrugdiscoveryandyieldimprovementbymetabolicengineering.Todate,morethan150biosyntheticgeneclustershadbeenclonedviadifferentstrategies,whicharesubsequentlymanipulatedthroughcombinatorialbiosynthesis,invitroglycorandomization,orotherbiotechnologicalmetho
4、ds.Inourlaboratory,severalbiosyntheticgeneclustershavebeenclonedandsequenced,representativesofwhichareresponsibleforthebiosynthesesoftheaminoglycosidejinggangmycin/validamycin,polyeneantibioticFR008/candicidin,polyethernanchangmycin,polyketidemeilingmycin,PKSNRPSoxazomycinand
5、others.Extensiveanalysesofgenefunctions,theiruniquebiosyntheticpathwaysandregulatorymechanismshavenowpavedthewayformorerationalstructuralmodificationsthroughcombinatorialbiosynthesisandyieldimprovementsusingmetabolicengineering.KEYWORDSMicrobialsecondarymetabolites;Biosynthet
6、icgenecluster;Newdrugdiscovery;Combinatorialbiosynthesis;Metabolicengineering微生物产生的次级代谢产物在化学结构和生物活性方面多种多样，主要的产生菌类群包括放线菌、芽孢杆菌、粘细菌、假单胞菌、蓝细菌、真菌等，其中已知抗生素的三分之二以上是以链霉菌为代表的放线菌产生的。根据结构特点可以基本上将抗生素分为β9内酰胺、氨基糖苷、核苷、四环素、多肽、糖肽、大环内酯、安莎、聚醚和类萜等种类。以上多种多样抗生素的结构特点也决定了它们生物活性的多样性，除了可以抑菌杀菌外，还可以作为抗癌
7、药、抗寄生虫药、除草剂、酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、低血胆固醇治疗剂等等，在医疗、工业、农牧渔业和环境保护等领域均发挥着重要作用。随着大量微生物次级代谢产物的分离，从自然界直接分离具有新结构、新活性化合物变得越来越困难，已知结构化合物分离的重复性很高。另一方面，临床上病原微生物的耐药性日益严重，伴随着多耐药性、高耐药性病原菌以及艾滋病、SARS、禽流感等新型疾病不断出现，如何利用已有资源，定向创造新结构、新活性化合物以及提高微生物次级代谢产物的产量，成为当务之急。分子生物学基础上的组合生物合成(combinatorialbiosynthes
8、is)［1］和代谢工程(metabolicengineering)［2］成为解决上述问题的重要手段，但是次级代谢产物生物合成基因(簇)的
