微生物次级代谢产物生物合成的调节机制

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1、4.4微生物次级代谢产物生物合成的调节机制微生物的新陈代谢错综复杂，参与代谢的物质又多种多样，即使是同一种物质也会有不同的代谢途径，而且各种物质的代谢间存在着复杂的相互联系和相互影响。微生物体内的次级代谢和初级代谢一样，都受菌体代谢的调节.微生物的代谢调节主要依靠两个因素来实现，即调节参与代谢的有关酶的活性(激活或抑制)和酶量(诱导或阻遏)。1初级代谢对次级代谢的调节微生物的初级代谢对次级代谢具有调节作用。当初级代谢和次级代谢具有共同的合成途径时，初级代谢的终产物过量，往往会抑制次级代谢的合成，这是因为这

2、些终产物抑制了在次级代谢产物合成中重要的分叉中间体的合成。如赖氨酸和青霉素的生物合成过程中有共同中间体a—氨基己二酸，当培养液中赖氨酸过量时，则抑制a—氨基己二酸的合成，进而影响到青霉素的合成。2碳代谢物的调节一般情况下，凡是能被微生物快速利用、促进产生菌快速生长的碳源，对次级代谢产物生物合成都表现出抑制作用(表4-2)。这种抑制作用并不是由于快速利用碳源直接作用的结果，而是由于其代谢过程中产生的中间产物引起的。葡萄糖效应阻遏作用是由于菌体在生长阶段，速效碳源(如葡萄糖和柠檬酸等)的分解产物阻遏了次级代谢

3、过程中酶系的合成，只有当这类碳源耗尽时，才能解除其对参与次级代谢的酶的阻遏，菌体才能转入次级代谢产物的合成阶段。青霉素发酵中加入葡萄糖，有利于菌体生长，却抑制了青霉素的合成；而在培养基中加入乳糖，由于乳糖需要水解为葡萄糖和半乳糖，因此利用较为缓慢，对青霉素的合成没有抑制作用。放线菌素的生物合成过程中抗生链霉菌生物合成吩恶嗪酮合成的酶(PHS)受到碳分解产物的调控，高浓度的葡萄糖强烈地阻遏其合成，但却不能阻遏经pPH24转化的变青链霉菌中PHS的合成，这个事实提示从抗生链霉菌中克隆到的DNA片段带有自己的启

4、动子，没有产生葡萄糖效应的调节序列，或是在变青链霉菌中不存在参与调控的负调节蛋白。常采用其他碳源生物合成都受到葡萄糖的阻遏的许多次级代谢产物，如麦角生物碱、头孢菌素C、螺旋霉素、紫色杆菌素、嘌呤霉素、吲哚霉素.新生霉素合成，如果培养基中柠檬酸和葡萄糖同时存在，菌体优先利用柠檬酸，此时不合成新生霉素，只有当柠檬酸被耗竭和出现二次生长时，菌体才开始利用葡萄糖并合成新生霉素。对大肠杆菌的碳代谢物阻遏实质的研究表明阻遏作用是葡萄糖通过细胞膜进入细胞时被磷酸化，在脱磷酸化的过程中磷酸转移酶(PCT)系统灭活了腺苷酸

5、环化酶，从而减少了细胞内的环腺苷酸(cAMP)的形成。外源加入cAMP可以解除阻遏作用。实验还证明这种分解代谢产物的阻遏作用是发生在转录水平上的。3氮代谢物的调节蛋白质、黄豆饼粉等利用较慢的氮源，可以防止和减弱氮代谢物的阻遏作用，有利于次级代谢产物的合成；无机氮或简单的有机氮等容易利用的氮作为氮源(胺盐、硝酸盐、某些氨基酸)时，能促进菌体的生长，却不利于次级代谢产物的合成.谷氨酸和丙氨酸能阻遏参与放线菌素合成的犬尿氨酸甲酰胺酶Ⅱ的形成，抑制放线菌素的合成；半胱氨酸和甲硫氨酸能阻遏参与链霉素生物合成的甘露糖

6、苷链霉素合成酶的形成，影响链霉素的合成；铵能阻遏参与B-内酰胺抗生素生物合成的三肽合成酶(ACV)和脱乙酰氧头孢菌素C合成酶的形成，导致它们的合成受到抑制。高浓度的NH4+和一些氨基酸阻遏利福霉素、放线菌素、氯霉素、白霉素和黄曲霉素等抗生素，这主要是因为NH4+与谷氨酰胺合成酶(GS)有关，浓度越高，GS活力越低，抗生素的合成能力也越低。利福霉素的合成中，发现硝酸盐能促进其生物合成，原因：①硝酸盐的存在可以促进糖代谢和三羧酸循环酶系的活力以及琥珀酰CoA转化为甲基丙二酰CoA的酶活力，从而为利福霉素的合成

7、提供更多的前体；②硝酸盐可以抑制脂肪酸合成，使部分合成脂肪酸的前体乙酰CoA转为合成利福霉素脂肪环的前体；③硝酸盐还能促进菌体GS的活力，使GS浓度降低,同样增加利福霉素前体的浓度。4磷酸盐的调节过量磷酸盐对四环类、氨基糖苷类和多烯类、大环内酯类等32种抗生素的生物合成产生阻抑作用。这些次级代谢产物的生物合成只有在适当的磷酸盐浓度下才能进行。磷酸盐浓度的高低还能调节次级代谢产物合成期出现的早晚，当磷酸盐接近耗尽时，才开始进入次级代谢产物的合成期。磷酸盐起始浓度高，耗尽时间长，合成期就向后拖延。磷酸盐还能使

8、处于非生长状态的、产抗生素的菌体逆转成生长状态的、不产抗生素的菌体。4.1促进初级代谢、抑制次级代谢磷酸盐对初级代谢途径中的许多酶(如磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)有刺激作用，因而促进初级代谢，并提供大量的初级代谢中间产物以满足微生物快速生长对大分子生物合成的需要。初级代谢的加速，竞争了合成初级代谢产物和次级代谢产物共用的分叉中间体，从而抑制了次级代谢产物的合成。4.2抑制次级代谢产物前体的形成磷酸盐抑制参与次级代谢产