中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物应用指南：初始经验性抗菌药物治疗

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1、中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物应用指南：初始经验性抗菌药物治疗初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。因此，有效的经验性抗菌药物治疗需要选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和良好安全性的药物。高危患者需要住院治疗，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。推荐单一使用抗假单胞菌β内酰胺类药物，包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南）或帕尼培南-倍他米隆）、头孢吡肟或头孢他啶。当有并

2、发症[例如低血压和（或）肺炎]、疑有或确诊为耐药菌感染时，可加用其他抗菌药物。尽管革兰阳性菌为发热伴中性粒细胞缺乏期间血流感染的主要原因，但初始治疗加用万古霉素并不能使发热时间缩短或总病死率明显降低。凝固酶阴性葡萄球菌是中性粒细胞缺乏患者中最为常见的血流感染病因，但该类病原菌致病毒力较弱、很少引起病情迅速恶化。此外，过度应用万古霉素还可能导致不必要的不良反应，并可能导致肠球菌属耐药发生和金黄色葡萄球菌属敏感性下降。因此，不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰阳性球菌活性药物）作为发热伴中性粒细胞缺乏患者的标准初始抗菌药物治疗的一部分。此外，包括头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林-

3、他唑巴坦等单药治疗可以覆盖草绿色链球菌，可用于治疗有口腔黏膜炎的发热伴中性粒细胞缺乏的患者。然而，在一些特定情形下，在发热伴中性粒细胞缺乏患者的初始经验性用药中需要加入抗革兰阳性菌活性的药物，例如：①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；②X线影像学确诊的肺炎；③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；④临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；⑤任一部位的皮肤或软组织感染；⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦已预防应

4、用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎。可以选择的药物包括万古霉素或替考拉宁或利奈唑胺。对于低危患者，其初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。在两项大型安慰剂对照研究中，联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸的疗效与静脉应用抗菌药物治疗相当。对接受氟喹诺酮类预防的患者，应选择β内酰胺类药物治疗。如果低危患者接受门诊治疗，需要保证密切的临床观察和恰当的医疗处理；病情加重的患者最好能在1h内到达医院。如患者不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证病情变化及时到达医院，应住院治疗。反复发热或

5、出现新的感染征象必须再次住院，按标准的静脉广谱抗菌药物经验性用药常规进行治疗。相关链接：一、流行病学10%～50%的实体肿瘤患者和＞80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。造血系统恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴感染相关死亡率高达11.0%。在目前国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×l09/L时，感染发生率明显增高。中性粒细胞缺乏伴发热患者的感染症状常不典型，常见的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流。消化道感染发生率增加与黏膜屏障受损有关，越来越受到重视。有10%～25%患者出现血流感染，其中大多数为有长期或严重中

6、性粒细胞缺乏的患者，而血流感染的实际发生率可能更高。感染的发生、严重程度及临床过程与中性粒细胞缺乏的程度和持续时间相关。在世界范围内，中性粒细胞缺乏伴发热患者致病菌谱发生了很大的变迁。预防用药的广泛使用等使得革兰阳性菌感染变得更为普遍。国内一些血液病中心的临床研究数据显示，血液病患者感染的致病菌以革兰阴性菌为主。但从20世纪90年代末起，革兰阳性菌感染率逐渐上升。有血液病中心报告2000至2004年间革兰阳性菌感染率超过50%，而近几年来，革兰阳性菌感染率未见明显增加，处于相对稳定状态。这种变化可能与20世纪90年代起，第3、4代头孢菌素以及碳青霉烯类等广谱抗菌药物的应

7、用逐渐频繁有关；但随着近年来对革兰阳性菌感染的重视程度增加，万古霉素等抗革兰阳性菌药物的合并应用增多，革兰阳性菌感染的发生率没有发生明显变化。值得重视的是，我国耐药性革兰阴性和阳性菌属在中性粒细胞缺乏伴发热患者中引起的感染数量呈增加趋势，包括超广谱β内酰胺酶(ESBL)阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属，阳性率分别达到50%～60%和40%～50%；耐药革兰阳性菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等。在一些血液病中心，MRSA的比例超过90%，甚至达到100%。然而，我国需要中性粒细胞缺乏伴发热患者的大型流行病