威罗菲尼可治疗肺腺癌脑转移

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1、威罗菲尼可治疗肺腺癌脑转移目前的研究显示1%-4%的非小细胞肺癌(NSCLC)BRAF突变，这些具有BRAF(V600E)突变的病例中有50%为腺癌。目前未开展研究BRAF突变在NSCLC中的作用以及针对这种突变进行靶向治疗。最近美国SaraD.Robinsona报道了一例威罗菲尼治疗BRAF-600E突变的肺腺癌脑转移患者有效。由于该患者肿瘤中存在BRAF(V600)突变，机体状态也不佳，作者对其使用威罗菲尼进行治疗，这是超出药品说明书治疗范围的，因为威罗菲尼作为BRAF的抑制剂目前仅批准在转移性黑色素瘤中使用。所幸的是

2、该患者疾病得以改善，说明威罗菲尼对BRAF突变NSCLC患者可能具有治疗作用。颅内疾病的改善说明威罗菲尼能透过血脑屏障，并且对该例肺癌脑转移患者具有治疗作用。BRAF是在NSCLC中新发现的一个启动子突变基因，它编码MAPK信号级联中KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。BRAF突变已被证实在黑色素瘤中起到了重要的作用，BRAF突变最常在600位密码子的缬氨酸被谷氨酸所替换。最近发现肺腺癌患者中有3%-4.9%存在错义突变。最开始的研究显示50%的BRAF突变是V600E替换，且发生在那些不吸烟的患者中。这种在后续的研究中未能

3、重现，后续的研究显示BRAF突变在那些既往吸烟的人群中出现的机率更高。有研究显示883例肿瘤中，36(4%)例具有BRAF突变(V600E，18；非V600E，18)。在这些BRAF突变的患者中14例被选为评估以铂类方案为主的化疗的疗效。V600E突变患者(n=7)较非突变者具有较低的反应率和较短的PFS(4.1VS8.9月)。晚期NSCLC以铂类方案为基础的化疗者，平均PFS突变型较野生型患者更短(5.2vs6.7月)，与先前的报道BRAF-V600E突变较BRAF野生型的预后要差。因此，二期临床试验的中期结果显示使用B

4、RAF抑制剂达拉菲尼，用于治疗BRAFV600E突变的转移性NSCLC是合适的。达拉菲尼治疗的患者早期总体缓解率为50%，中位无病进展存活期为5.1月；然而，患者合并脑转移未纳入。因此作者报道了超说明书使用另一BRAF抑制剂威罗菲尼用于治疗一例BRAFV600E突变的脑转移NSCLC。图1：患者胸腹部CT图像。(A)治疗前的胸部CT图像。(B)威罗菲尼开始治疗四周后的CT图像。(C)威罗菲尼治疗5月后显示进展的胸部CT图像。(D)治疗前的腹部CT图像。网膜结节(红色箭头)。(E)治疗4周后腹部CT图像。患者资料:51岁女性

5、非吸烟患者，既往曾在1999年因乳腺局部进展的炎性浸润性导管癌。13年后也就是2013年她因为气促和咳嗽而再次就诊于她的肿瘤科医生。乳腺癌为ER/PR阴性，HER2/neu阳性，治疗手段包括术前化疗和右侧乳房切除后曲妥珠单抗和右侧胸壁和局部淋巴结照射。2013年CT扫描显示大量右侧胸腔积液和胸膜增厚考虑胸膜转移。左侧锁骨上窝，纵隔和腋窝淋巴结肿大。此外还有双侧肾上腺肿物，胰尾部肿物，心包积液和网膜结节(图1A和D)。胸膜腔穿刺和左侧锁骨上淋巴结活检证实为转移性腺癌。免疫组化(IHC)提示为肺源性腺癌(TTF-1阳性,HER

6、2/neu阴性)。她的原发性乳腺组织后来测定为TTF-1阴性。患者因为气促症状不断恶化和乏力而住院。尽管先前进行了胸膜腔穿刺术，患者还是因右侧大量胸腔积液和心包积液导致心包压塞。随后进行了心包开窗术和胸膜腔置管术引流术，并进行了右上叶和胸膜活检。病理与锁骨上一致。诊断为转移性肺癌。全基因组测序显示其为BRAFV600E突变。图2.(A)头部MRI横截面显示右侧额部脑白质最大的转移病灶直径测量为6mm(红色箭头)。(B)5周后脑部MRI显示转移灶小于2mm(红色箭头)。头部MRI显示幕前和幕下多发小转移灶以及出现的多发骨转移

7、(图2A)。腹部和骨盆CT显示腹膜多处种植转移，卵巢肿块、腹水、L4椎体压缩性骨折。考虑到患者的机体状况差以及已发现的驱动基因的突变，寻找替代治疗。最近的研究显示BRAF抑制剂在BRAF突变肺癌中的使用有效。此外,先前的研究显示BRAF抑制剂治疗BRAFV600E突变的进展性肺癌患者使有效。依据这些研究,作者推荐患者使用BRAF抑制剂威罗菲尼960mg口服，一天两次。一月后患者症状得以改善，CT显示右侧胸腔积液减少。此外，主动脉旁淋巴结(4.6cm减为2.9cm)，气管前淋巴结以及腹部、骨盆和骨转移灶也表现出了显著的反应(

8、图1B和E)。复查头部MRI显示颅内转移灶在治疗4周后体积减小(图2B)患者在接下来的一个月确实好转，尽管有2级皮肤斑丘疹和1级肝功能损害。2个月后复查CT示治疗进一步改善了患者的胸膜实质结节，胸部转移灶和骨转移灶。复查头部MRI示疾病稳定不幸的是，在治疗4周后，患者发生了呼吸功能障碍。肺部疾病恶化并新