什么是夫妻？什么是家？

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1、什么是夫妻？什么是家？脂质体肺部给药的研究进展毕茹，邵伟*（山东大学药学院，济南250012）摘要：介绍了脂质体肺部给药的特点和方法，综述了近年来国内外有关脂质体作为抗生素药物、平喘药物、抗癌药物、多肽和蛋白类药物以及基因药物的载体，通过肺部给药发挥局部或全身疗效的研究，并评价其安全性。关键词：脂质体；肺部给药；药物载体；安全性脂质体的肺部给药历史悠久，最早曾用于治疗呼吸窘迫综合征。1979年McCullough等[1]发现β-阿糖胞苷溶液经气管滴注后易迅速从肺中清除，而其脂质体混悬液却几乎不向

2、其他组织再分布，并一直维持于支气管空间，因此早期的研究集中在肺局部疾病的治疗方面。随着基因药物、药用辅料、新装置和新的给药技术的发展，以及脂质体本身所具有的生物利用度高、不良反应少、可持续缓慢释药的性质，脂质体作为局部或全身性药物的载体进行肺部给药日益受到重视，现将其有关研究进展概述如下。1．脂质体肺部给药的特点肺部给药与其它给药途径相比，具有以下特点：①给药方便，主要以吸入方式给药，患者顺应性强。②吸收表面积大，吸收部位血流丰富，药物经空气-血液途径交换的距离短，速度快。③肺由单层上皮细胞构成

3、，上皮屏障较薄，膜通透性高，可高效递送大分子药物。④能避免肝脏的首过效应，局部酶活性较低，尤适宜多肽类及蛋白质等生物药物的给药[2]。由于呼吸道存在黏液纤毛清除机制，普通药物停留时间短、易被清除，需频繁给药（每6-8h给药一次）以维持疗效[3]。而脂质体肺部给药则可克服以上缺点：①将药物包裹于脂质体中，可改变药物的药动学性质，延长药物在作用部位的半衰期，尤适于局部起效药物。②肺泡表面成分中85%为磷脂，脂质体具有良好的生物相容性。③脂质体可靶向于肺泡巨噬细胞，对脂溶性差的药物可显著提作者简介:毕

4、茹(1983),女,硕士研究生,从事药剂学研究.Tel:0531-88382731,E-mail:biru_sdu@yahoo.com.cn.邵伟,男,教授.Tel:0531-88382731,E-mail:shaowei@sdu.edu.cn.高其生物利用度，对毒性较大的药物可减少肺部给药时对正常组织的刺激性。2．脂质体肺部给药方式的研究2.1气管内直接滴注给药早期通常采取气管滴注的方式直接给药，即在机械通气条件下，将载药脂质体混悬液直接经气管套管注入到支气管内，注药后立即加压呼吸，以促进弥散

5、。优点是给药成液滴状，不会影响脂质体的粒径和包封率。缺点是给药速度快，瞬间滴注药液较多（如在大鼠肺内可达0.2-0.3ml），药物不能完全到达肺泡而被吸收进入体循环；若连续给药易对肺部造成一定程度的损伤。可通过提高载药量、减少给药体积进行缓解，目前也有新型的滴注装置正在进行研究[4]。2.2气雾剂给药本法是上世纪八十年代的经典制备方法，又称为定量吸入气雾剂（MeteredDoseInhaler，MDI）。采用加压包装（pressuredpackage），由两个气雾室组成，第一室是一个气雾剂瓶，装

6、有定量阀门，含有抛射剂（一般为氟氯烷烃，CFC）及磷脂乙醇液。第二室含水相，装有定量阀门及混合室。阀门装置使定量的有机相及水相在加压下与混合室中混合，最后抛射到空中成为气雾剂，药物溶于有机相或水相在此过程中包封入脂质体中[5]。该法的优点是在抛射过程中形成载药脂质体，克服了磷脂小囊在贮存过程中的稳定性问题。缺点是喷出粒子的大小较难控制，大多数粒径较大；由于其初速度极快（可达30m/s），故80%均会直接喷至口腔及咽部粘膜上，只有9%-10%的雾滴进入呼吸道中，难以进入深部；而且对于水溶性药物包封

7、率较低。另外，由于CFC对臭氧层的破坏作用，世界各国已签署“蒙特利尔条约”将CFC的使用逐渐减少至2005年停止；虽然有替代品氢氟烷（HFA）面世，其效果不甚理想，新型抛射剂的质量还有待提高。2.3混悬液雾化给药载药脂质体混悬液经雾化器（nebulizer）雾化给药是研究最多的部分，目前主要有喷射雾化器和超声雾化器两种。前者借助气体高速流过毛细管孔并在管口产生负压，将液体由邻近另一管道吸出，液体冲击前方的阻挡口被撞击成雾滴；因仅需患者用潮气量呼吸，此类雾化器最为常用。后者通过超声发生器薄膜的高频

8、振荡，使液体分散为雾滴，其大小与振荡的频率呈反比；多数超声雾化器可产生1μm左右高密度而均匀的雾滴，分布可达到末梢气道；目前研究的新型给药装置可避免由于震动产热影响脂质体的稳定性[4]。雾化方式可能对载药脂质体的稳定性产生一定影响，如果该过程中药物迅速渗漏，则脂质体将失去载体的价值。Abu-Dahab等[6]认为这与脂质体膜材的组成紧密相关，而膜流动性调节剂胆固醇的加入有助于提高稳定性，可大大降低亲水性药物渗漏情况；此外，脂质体经植物凝集素（lectin）修饰后生物黏附性和细胞亲和性均有所提高，