三唑类抗真菌药相互作用

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1、三唑类抗真菌药物的相互作用药学部何玉文E-mail:heyuwen82@yahoo.com.cn简介由于广谱抗生素、肿瘤化疗药物和免疫抑制的广泛应用以及艾滋病的蔓延,深部真菌感染发病率及死亡率不断升高，死亡率现高达16.3％。抗真菌药两性霉素B“金标准”，口服不吸收，肾毒性显著。新一代三唑类抗真菌感染药物,在临床治疗上取得了较好的疗效。6/9/20212抗真菌药分类根据作用机制分为四类：直接作用于真菌细胞膜多烯类两性霉素B影响细胞膜麦角甾醇的生物合成三唑类作用于真菌细胞壁棘白霉素卡泊芬净干扰真菌核酸合

2、成氟胞嘧啶6/9/20213抗真菌药作用机制核苷类似物氟胞嘧啶麦角甾醇多烯三唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶棘白霉素类细胞核6/9/20214三唑类抗真菌药氟康唑（大扶康）伊曲康唑（斯皮仁诺）伏立康唑（威凡）泊沙康唑（Noxafil）6/9/20215氟康唑Fluconazole吸收第一个运用于临床的三唑类抗深部真菌药，口服和静脉给药可产生相同的血药浓度。蛋白结合率低,约11%一12%,药物在体内各组织体液中广泛分布。可透过血脑屏障,脑脊液药物

3、浓度可达血浓度的50%一60%，治疗隐球菌脑膜炎的首选药物。主要通过CYP3A4代谢分布代谢排泄经肾排泄,80%以药物原形从尿中排出,肾功能差者药物清除率明显降低6/9/20216伊曲康唑Itraconazole吸收临床上有胶囊和口服液，口服液的生物利用度有55％。血浆蛋白结合率为99.8%,在易受真菌侵犯的组织中广泛分布，治疗浅表、皮下真菌感染方面有良好的疗效经肝脏CYP3A4代谢，羟基－伊曲康唑为主要代谢产物，和伊曲康唑有相同的药理作用。分布代谢排泄40%代谢物从尿中排出,55％从胆囊排出，经肝肠

4、循环。6/9/20217伏立康唑Voriconazole吸收氟康唑的衍生物，口服生物利用度高达90%。经肝微粒体中细胞色素P450异构酶CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9而代谢。分布代谢排泄从肾脏排泄组织分布广，能透过血脑屏障。6/9/20218泊沙康唑Posaconazole吸收泊沙康唑为伊曲康唑衍生物，仅有口服剂型，吸收缓慢肝Ⅱ相代谢，葡萄苷酸化转为无活性的代谢物。分布代谢排泄77％药物以原形从粪便中排出，14％代谢物和原形从尿中排出。蛋白结合率98-99%。6/9/20219三唑类抗真菌

5、药比较视力障碍，肝头痛、恶心，胃肠道胃肠道，肝肝(轻)胃肠道不良反应浓度较高586>90口服（静）广谱抗菌活性伏立康唑浓度低浓度低可达血浓度50-60％血脑屏障>9899.811蛋白结合率(％)25-3115-2022-35半衰期(h)2033(胶囊)55(溶液)>80生物利用度(％)口服口(静)口，静给药途径广谱抗菌活性浅部及深部真菌非白念珠菌，曲霉菌有效主要深部真菌非白念、曲霉大多耐药抗真菌作用泊沙康唑伊曲康唑氟康唑6/9/202110三唑类抗真菌药三唑类药物相互作用范围广；为了优化给药方案，临床

6、上要重视药物的相互作用。监测血药浓度。6/9/202111药物相互作用定义：药物相互作用是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上药物时，一种药物的作用受另一种药物所影响或两种药物均受到影响。对临床治疗的影响：有益的有害的分类：药效学相互作用药物代谢动力学相互作用6/9/202112有益的相互作用举例阿托品和吗啡联用阿托品：为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛。吗啡：阿片受体激动剂，有强大的镇痛镇静作用。两者联用：阿托品能解除平滑肌的痉挛加强镇痛作用。6/9/202113药效学不良反应举例：

7、氯丙嗪与肾上腺素氯丙嗪有a受体阻断作用，可改变肾上腺素的升压作用为降压作用。若使用氯丙嗪过量而致血压过低，注意误用肾上腺素升压。6/9/202114药物代谢动力学相互作用定义：一种药物的吸收、分布、代谢、排泄等可受联合药物的影响而有所改变，而使体内药量或血药浓度增减而致药效增强或减少。影响药物吸收PH改变影响药物与血浆蛋白结合影响药物代谢P450影响药物排泄的相互作用6/9/202115PH的改变许多药物在PH低的条件下吸收较好，若和抗胆碱药、H2受体阻断药及奥美拉唑等减少胃酸分泌，影响药物的吸收。健

8、康志愿者研究：伊曲康唑与Coca-Cola,PH=2.5AUC增高80％6/9/202116药物与血浆蛋白结合水合氯醛、阿司匹林、保泰松有较强的蛋白结合能力，与口服降糖药、抗凝药、抗肿瘤联用时应注意。A药：99%B药：98%＋A药游离型药物浓度上升一倍A药：98%6/9/202117细胞色素P450细胞色素P450是一种内质网膜上的末端氧化酶。主要参与代谢外源性物质以及内源性生理化合物在体内的氧化、还原、水解等Ⅰ相反应。参与药物代谢的主要有CYP1、CY