活体蛋白质功能的光学分子成像新技术新方法研究

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1、项目名称：活体蛋白质功能的光学分子成像新技术新方法研究首席科学家：骆清铭华中科技大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标（一）总体目标针对蛋白质功能的在体动态研究需求，以活体蛋白质功能跨层次动态研究为目标，以创新的飞秒激光快速随机扫描显微成像和高分辨光声成像为核心技术，以免疫应答过程中的重要生命科学问题为切入点，围绕本项目的关键科学问题--活体内蛋白质功能的光学表征与跨层次信息整合，系统开展光学成像技术、光学分子探针、光学标记方法、信息处理与可视化等方面的研究，建立活体蛋白质功能的光学分子成像研究新体系，为蛋白质科学难题的解析与新知识的发现提供国际先

2、进的研究手段。本项目将建立和培养一支高水平的蛋白质科学与技术研究队伍，在瞄准国际学科前沿和重大科学问题的前提下，密切结合我国的实际情况，争取建立较完善的我国蛋白质功能在体动态研究体系，建立一系列自主创新的光学分子成像新技术新方法，在免疫应答相关的蛋白质功能研究上取得若干突破。本项目将有助于提升我国蛋白质科学与技术的研究水平和国际影响力，并在蛋白质研究这一发达国家激烈争夺的生命科学制高点上占有一席之地。（二）五年预期目标1．实现活体蛋白质功能的光学分子成像理论和方法的突破l实现深度（Z方向）快速扫描理论与方法上的突破，建立三维快速随机扫描多光子显微成像新方法；l提出荧光、光声互补

3、成像新原理，建立活体内多侧面信息互补的蛋白质功能成像新方法；l发展“后编码”分子探针理论，建立优化分子探针理化性质的新理论与新方法，建立蛋白质同步、多色功能性标记新方法。2．建立具有自主知识产权的跨层次多尺度蛋白质功能动态光学成像技术体系、研究平台与原理样机l发展快速并行检测多蛋白分子事件的显微光学成像新技术，实现活体微环境内4-6种蛋白质分子事件或3对蛋白质间相互作用的高分辨（亚微米级）快速（毫秒级）并行监测与三维成像，并研制原理样机；l发展~1µm空间分辨光声显微成像技术，发展突破成像深度“硬极限”（5cm）的深度光声成像新技术，并研制原理样机；l设计与合成6-8种适用于多

4、光子成像和光声成像的新型分子探针，2-4种适用于多色光学成像的新型纳米荧光微粒，5-6种新型荧光蛋白突变体和大动态范围FRET对，2-4种高效特异的蛋白标记方法。3．进一步揭示活体内蛋白质的时空变化对免疫应答的精细调控规律。通过光学分子成像在活体内研究免疫应答中相关蛋白质的动态功能信息，阐明膜转运过程相关的抗原交叉提呈机制，解析与确证关键蛋白质分子在免疫突触形成、T淋巴细胞激活与跨内皮迁移过程中的作用。4．申请国家发明专利或国际专利30项以上，在相关领域优秀期刊上发表SCI论文100篇左右，影响因子总和大于300，在IF大于5或相关研究领域顶级的学术刊物上发表论文30篇，并争取

5、在Nature、Science、Cell及其系列杂志上发表1至2篇国际顶级学术论文。5．培养国家杰出青年基金获得者1-2人，培养一批具有国际竞争力的优秀中青年研究人员和后备人才，造就一支结构合理、水平一流的研究队伍，为我国蛋白质科学研究的高水平、可持续发展提供支撑。三、研究方案1．学术思路本课题的中心学术思想是依据《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020年）》中的“蛋白质研究”重大计划，集中力量发展蛋白质功能的高分辨在体动态研究新技术新方法。光学分子成像具有的多分子事件并行检测能力和高时空分辨能力，使其成为在复杂生物体中综合研究蛋白质功能的极具前景的研究手段之一。

6、发展光学分子成像新技术新方法，是突破性解决蛋白质科学难题的重要途径。该技术需要物理学、光学、化学、生物学、信息学等多学科的交叉。本项目在前期相关研究工作的基础上，综合运用上述学科最新研究成果，通过课题一、二、三突破性地解决光学分子成像中的技术与方法难题，系统地建立活体蛋白质功能的高性能光学分子成像研究体系，课题四以生命科学中的免疫学问题为切入点，动态研究免疫应答过程中蛋白质的功能、调控方式及作用机制，力争在活体内跨层次多尺度获取与整合蛋白质的动态功能信息，实现对蛋白质功能的更全面的描述，为解决生命科学的重大问题提供新技术和新方法。图1.项目总体学术思路和技术途径示意图2．技术途

7、径采取多学科相互交叉、渗透和有机结合的途径，针对活体动态研究蛋白质功能的重大需求，系统地发展基于飞秒激光技术的高分辨快速三维显微成像方法、发展高分辨深度光声层析成像技术、研制高性能光学分子探针、建立多色荧光标记新方法，实现蛋白质功能信息的跨层次多尺度获取与整合。将这些光学分子成像新技术新方法应用于免疫应答过程中的相关蛋白质功能研究，解决若干重要科学问题。1）活体内光学信息的高分辨快速探测：我们拟发展和完善基于飞秒激光技术的快速三维成像理论与方法，解决Z方向亚毫秒级快速随机扫描问题，建立三维快