马长生：口服抗凝药物与停药反跳

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1、马长生：口服抗凝药物与停药反跳中华内科杂志 2014-02-10 发表评论 分享“反跳”常被心内科医师用来描绘抗凝或抗血小板药物骤停后血栓事件的突然增多；但是血栓事件的增多一定就是反跳吗？可能是简单反应压制因素去除后疾病回到原来的进程。自20世纪60年代关于抗凝药物停药后是否存在反跳现象一直存在争议，真正的反跳现象指药物停用后短暂突然的动脉/静脉血栓事件增加，继而减少。反跳的定义应强调短暂血栓事件增加持续时间和随之而来的事件减少这两点。国内的研究多集中在抗凝药的适应证、出血风险、与其他药物相互影响等方面，以下对停药反跳进行

2、综述。一、经典间接抗凝药物华法林与停药反跳华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性抑制因子II、VII、IX、X的合成而发挥抗凝作用，为间接抗凝药。研究者设想骤然停用华法林后与2,3维生素K环氧化物还原酶结合丧失是否致还原型维生素K骤然增多，而增加维生素K依赖的凝血因子前体细胞的梭化作用，从而造成高凝状态。时间上可能表现为华法林的5个半衰期（7d）。Genewein等以血栓前状态标志物凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）和纤维蛋白肽A（FPA）作为评价工具观察深静脉血栓和心肌梗死患者停药后时间变化趋势，观察到二者水平在

3、停用华法林后显著升高，多数患者在30d恢复止常水平。虽然药物骤停后高凝状态不一定意味着临床血栓事件反弹性增加，但这种反弹状态可能代表一种血栓前状态，在高危患者可能出现血栓事件。国内外关于华法林骤停导致丛集状血栓事件发生屡有报道，而且血栓事件多发生在华法林停用4-14d，与华法林的半衰期吻合。Cundiff的Meta分析研究了5822例静脉血栓患者停药后血栓复发率，结果显示2个月内复发率为2个月后的2.62倍。神经科医师对停药导致的血栓事件的认知优于心血管医师，因其更多见一些围手术期停药导致卒中的病例。Broderick等观

4、察1年间住院的2197例缺血性卒中患者，在发生卒中前60天内停用华法林和抗血小板药物的为114例，其中61例（占总人群2.8%，停药人群53.5%）患者为停用华法林，75.4％的华法林停药患者在14d内发生缺血性卒中。研究者发现停用华法林较停用抗血小板药物伴有更大的缺血性卒中风险，停药所致卒中的发生可能与停药反跳有关，因其从集发生，且发生时间以14d内居多。2011年Kim等的研究为华法林骤停高凝状态增加了有力证据。148例急性缺血性卒中的心房颤动（房颤）患者中14例停用华法林，134例未用华法林，2组入院时美国国立卫生研

5、究院卒中量表（NIHSS）评分、年龄、性别和血管危险因素差异无统计学意义，入院后接受组织型纤溶酶原激活物（t-PA）溶栓，治疗两组的血管开通率和出血率差异无统计学意义，但溶栓7d后华法林停药组、NIHSS评分的改善低于未应用华法林组（26.9%比57.1%），经3个月随访，停药组良好结局的比率低于未应用华法林组。Logistic回归分析，校止年龄、性别、初始的NIHSS评分、颅内出血、颈内动脉阻塞、成功的血管再通等因素后，华法林停药为溶栓后3个月神经功能差的独立预测因子（OR=17.1)。作者认为华法林停药反跳导致的高凝状

6、态和溶栓药物纤溶酶原激活剂所带来的血小板、凝血因子激活是导致成功再通后血管再堵塞的机制。停药患者临床预后较未用药患者还要差。部分患者是在围手术期停用华法林而出现血栓事件，美国胸科医师学会（ACCP）就抗栓和溶栓治疗接受华法林治疗患者的围手术期处理做了较详尽的讨论。对于血栓高危和中危患者，在临时中断华法林治疗期间给予治疗剂量皮下低分子肝素或普通肝素作为过渡期抗凝治疗。对于小型牙科、皮肤科和白内障手术建议围手术期持续应用华法林。二、新型直接抗凝药物达比加群酯、利伐沙班与停药反跳达比加群酯口服经胃肠道吸收后迅速在肝及血浆中经酯酶

7、催化水解为小分子达比加群，后者通过疏水作用与凝血酶活性中心结合，是直接凝血酶抑制剂，半衰期12-14h；利伐沙班不需抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子，是直接、高度选择性和竞争性的Xa因子抑制剂，半衰期为5.7-9.2h。作为直接抗凝药，静脉制剂水蛭素不存在停药反跳现象，口服制剂是否存在停药反跳？Eriksson等应用了达比加群在预防髋或膝关节置换术后深静脉血栓事件疗效与依诺肝素对比的相关研究（RE-MOBILIZE、RE-MODEL、RE-NOVATE、RE-NOVATEII）的临床资料。研究中达比加群（

8、150mg或110mg）为预防深静脉血栓在骨科术后应用6-35d，观察90d血栓事件的发生。作者分析了急性冠状动脉综合征事件的发生，证实停用达比加群（150mg或110mg）后发生率极低（1/2665，0.04％和2/3554，0.06%），在利伐沙班用于非瓣膜病房颤患者与华法林疗效对比（ROCKET-