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《新药研究思路与方法————药物分子设计基础之药用天然产物》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、一、药用天然产物之青蒿素青蒿素及其衍生物为我国科学工作者开发出来的一类新抗疟疾活性的化合物,它具有独特的结构,为带有过氧“桥”的倍半萜内酯。由青蒿素还原物衍生得到的二氢青蒿甲醚及其水溶性的二氢青蒿素琥珀酸单酯钠盐,较母体化合物更有效。青蒿素及其甲醚对恶性疟疾有90%的根治率。1、药物名称与其天然物质来源及特性青蒿素主要来自菊科艾属一年生草本植物黄花蒿(ArtemisiaannuaL.)的干燥地上部分。青蒿素及其衍生物是含过氧桥的倍半萜内酯类新型抗疟药,具有高效、快速、低毒、安全等特点,已成为一种公认的很有
2、效的抗疟药。2、药物的设计思路与分子结构改造早期的病理学研究表明,青蒿素类药物能快速独特地杀灭疟原虫早期配子体,并能抑制各期配子体生长,对未成熟配子体可中断其发育;青蒿素类药选择性杀灭红细胞内疟原虫的机理主要是作用于疟原虫的膜系结构,破坏其食物泡膜、核膜、质膜,使线粒体肿胀皱缩,内外膜剥离,对核内染色物质也有一定的影响;青蒿素及其衍生物也可通过影响表膜-线粒体的功能,阻断疟原虫营养的供应,从而达到抗疟疾作用。从分子水平曾一直认为青蒿素类药物选择性杀灭红细胞内疟原虫的机理主要是由于青蒿素结构中拥有独特过氧桥
3、结构,该结构在Fe2+催化下,能产生自由基,产生的自由基达到一定浓度时可以杀死疟原虫早期配子体,并能抑制各期配子体生长,所以认为是过氧桥结构使该类药物具有抗疟疾活性。为了阐述青蒿素类药物抗疟疾机制,很多学者进行了过氧桥化学结构的详细研究,认为要使过氧桥产生自由基,需要Fe2+的催化作用;体内Fe2+来源一是体内存在的自由Fe2+,二是从亚铁血红素IX中得到的。但近年体外试验表明,Fe2+不存在时,青蒿素类药物同样具有选择性的高效抗疟疾作用,因此提出青蒿素类药物选择性杀灭红细胞内疟原虫的机制不可能是通过该方
4、式起作用的。Parapini等在加入40%~50%羧基血红蛋白及2%CO(抑制血红素Fe2+活性)条件下对青蒿素类药物抗疟作用是否需要Fe2+的参与进行研究,结果表明青蒿素类药物抗疟作用没有明显变化,所以认为青蒿素类药物抗疟疾作用并不需要Fe2+,也不是自由基参与的结果。还有研究者提出青蒿素类药物选择性杀灭红细胞内疟原虫的机制是由于青蒿素类药物抑制了疟原虫内质网钙ATP酶的活性。另有研究者报道认为青蒿素类药物选择性的抗疟作用是通过抢夺疟原虫血红蛋白,而使得和疟原虫组氨酸蛋白II(Plasmodiumfal
5、ciparumhistidine2richproteinII,PfHRPII)结合的血红素减少而导致结合成疟原素大量减少,或不能结合成疟原素而导致抗氧化能力显著下降而起作用的。3、药物的实际疗效及市场和社会效益青蒿素是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺后最热的抗疟特效药,尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速效和低毒的特点,已成为世界卫生组织推荐的药品。近年的统计资料表明世界每年有近300万人死于疟疾,尤其是非洲的发病率极高,对青蒿素的需求量较大,世界每年的需求量为150吨,而产量仅有15吨左右,形成明显的供不应求局
6、面。由此可见开展青蒿素的开发研究将具有可观的经济效益和社会效益。二、药用天然产物之紫杉醇1、药物名称与其天然物质来源及特性紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌
7、、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。2、药物的设计思路与分子结构改造紫杉烷二萜骨架种类很多，如化合物数量最多的6／8／6环、重排的紫杉烷、双环类、单环类等，其中许多天然紫杉烷都可以抑制微管解聚，显示细胞毒作用。以紫杉醇为代表的活性物质多为6／8／6环，但其结构复杂、合成步骤繁多、反应条件苛刻、药效部位不明、临床应用副作用较多，还会产生多药抗药性，因此大量工作集中在对此类紫杉烷的结构修饰上，以探明构效关系，确定与紫杉醇生物活性相关的有效基团。．一方面有助于设计作用结构更简单、专一性更强、药效更
8、高、毒副作用更小、易于合成的新一代抗癌药物；另一方面有助于寻找其稳定微管蛋白的结合位点，研究具体作用机理。自从1989年紫杉醇侧链的关键作用得以阐明以来,许多相继的研究工作已将侧链的取代模式和结构要求基本弄清。关于紫杉醇2,4,5,7,9,10和14位的取代模式也已见报道。现将其构效关系的研究结果简单叙述如下。(1)侧链 紫杉醇的侧链对其生物活性来讲是绝对必需的。C2′羟基和C3′苯基也为重要的生物活性必需单元。而C3′氮上的
