药物毒代动力学研究技术指导原则(征求意见稿)

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1、药物毒代动力学研究技术指导原则（第二稿）二○一三年四月目录一、概述1二、基本原则2三、基本内容21.暴露量评估22.毒代动力学参数33.给药方案34.样品采集35.分析方法46.数据统计与评价57.报告5四、毒代动力学在不同毒性试验中的应用61.单次给药毒性试验62.重复给药毒性试验63.遗传毒性试验64.致癌性试验75.生殖毒性试验86.改变给药途径的毒性试验9五、结语9六、参考文献10七、著者10八、注释10一、概述毒代动力学的研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试

2、物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学的研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。毒代动力学已经成为非临床毒性试验的重要研究内容之一。毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：1)阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性研究剂量和时间的关系；评价受试物和/或代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。2)提升非临床动物毒性研究结果对临床安全性评价的预测价值。采用暴露量

3、来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏毒性或肾脏毒性）与暴露的关系，有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信号。3)综合药效及其暴露量和毒性及其暴露来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全性监控。本指导原则涉及的受试物主要适用于中药、天然药物、化学药物。生物制品的毒代动力学研究技术要求可适当参考该指导原则。二、基本原则11毒代动力学试验通常可在毒性试验中伴随进行，因此常被称为伴随毒代动力学试验。通常可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（

4、注释2）。毒性试验研究需要在GLP规范下开展，因此其伴随的毒代动力学研究也需遵循GLP规范（注释3）。三、基本内容1.暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或代谢物的全身暴露量，常通过适当数量动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量至少应能获得足够的毒代动力学数据。研究中常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明特殊理由（注释4）。暴露评估应考虑：蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异；代谢物的药理活性、毒理学作用和生物制品的抗原性。在血浆浓

5、度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或代谢物存在。对于高蛋白结合的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露则更为合适（注释5）。暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其释放的代谢物为主要活性成份；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢产物可导致明显的组织/器官反应；113）受试物在体内被广泛代谢，毒性研究仅可通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。1.毒代动力学参数毒代动力学研究是通过测定合适时间点样品浓度来计算动力学参

6、数的。暴露程度可用原型化合物和/或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC来表示。某些情况下，可采取测定组织中的受试物浓度（见注释6）。用于评价的毒代动力学参数通常有：血浆（血清或全血）AUC0-T、Cmax、C(time)。有时也仅开展毒代动力学的监测或特征的研究（注释7）。2.给药方案毒代动力学试验的给药方案设计应完全参照毒性试验研究方案，包括给药剂量、途径、动物种属选择和给药频率、周期等。为达到毒性反应的最大暴露，应评估高剂量水平下受试物和/或代谢物的暴露程度（注释8）。3.样品采集伴随毒代动力学研究中，

7、体液采集的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。每项研究中的时间点数量应满足暴露评价的要求，时间点的确定应以早期毒性试验、预试验或剂量探索毒性试验11以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。应该考虑样品是从所有的试验动物采集，还是从一定代表性的亚组或卫星组动物来采集。通常情况下，在大动物的毒性试验中毒代动力学数据从主研究试验动物收集，而啮齿动物的毒性试验中毒代动力学数据可从卫星组试验动物收集。采集血样的前提是受试物在血浆中

8、的暴露量与作用靶点或毒性靶点的受试物浓度存在动态平衡关系，并且受试物容易进入动物和人的全身系统，否则，可能需要考虑采用尿液、其它体液、靶组织或器官来测定受试物浓度。1.分析方法毒代动力学的分析方法应基于早期建立的分析物和基质的分析方法，且要根据代谢和种属差异而定。毒代动力学研究使用的分析方法对于被测物来说应该是特异性的，而且应有足够的精确度和精密度，检测限应满足毒代动力学研究时预期的浓