浅谈吹灌封三合一工艺与工程

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1、层流保护下在同一工位完成吹一灌一封170～230℃35MPa热熔模具成型无菌灌封无菌空气吹型坯塑料粒子型坯空安瓿制剂溶液无菌溶液BFS无菌检漏药品印字灯检除菌过滤除菌过滤包装图1BFS工艺流程图2密封→模具打开过程浅谈吹灌封“三合一”工艺与工程张洪飞（湖南康都制药有限公司，湖南永州426100）摘要：从BFS工艺流程入手，分BFS工艺在小容量注射剂生产的优势、对厂房/设备/设施的要求、配料系统、除菌过滤器、发展趋势5方面阐述了吹灌封三合一工艺与工程。关键词：吹灌封三合一；BFS；工艺；工程；小容

2、量注射剂吹瓶（Blow）灌装（Fill）封口（Seal）三合一工艺（简称BFS工艺）是20世纪60年代由德国罗姆来格（Rommelag）集团的工程师GerhardHansen发明的一种无菌包装工艺。这一工艺使制瓶、灌装、封口三种操作均在无菌状态下的同一工位完成。BFS工艺的流程非常简洁，即通过高温高压的挤出过程，使塑料达到无菌的状态；随即在同一工位完成容器的生产、灌装以及封口过程。这就是BFS工艺可以实现无菌灌装的基本原理。割刀将管坯割断，同时将管坯和容器密封。芯轴单元下降到容器颈部部位，用洁净

3、压缩空气吹瓶（小的容器成型采用抽真空法）。1.2灌装通过芯轴单元，将待灌装的产品经过精密计量系统（时间压力定量法）灌入容器内，同时形成鲁尔口。1.3密封→模具打开当芯轴单元回撤后，头模合拢，用真空抽取进行密封。密封后打开模具，容器成品被输送出设备。设备开始进行下一个生产周期，依次重复，循环运行。密封→模具打开如图2。1BFS工艺流程BFS工艺（如图1）通常由3个工艺过程完成无菌产品的生产：2BFS工艺在小容量注射剂生产的优势（1）BFS机器在无菌条件下自制容器，节省内包材运输成本和库房面积；设备

4、占地面积小，节约基础建设投资；容器、产品不需清洗、灭菌，节约工艺用水和能源；塑料容器不易破碎，不需过度包装，生产成本低。在洗—灌—封联动线生产工艺中，外购空玻璃安瓿需增加运输费用和仓储面积；安瓿需清洗和灭1.1挤出→成型注塑机将经挤压/热熔的（170～230℃，35MPa）塑料管坯挤入到打开的模具中，合拢主模具，加热的1234一次扭转将一枚安扭转盖子可以轻松支持用手的圆形部位瓿从组上分离下打开安瓿。一体的指（ball）插入注射器，以来。与其相接的安状塞子防止污染开确保无菌技术并保持瓿继续保持密闭

5、。放区域。无菌状态。与Luer或者Luer-lock注射器紧密接合。无需用针。，溶液可以一步抽取。无需排气，从而减少了溶液与环境空气的接触。，图3BFS工艺的无菌保障菌、生产成本高；安瓿灌装机灌封、湿热灭菌柜对产品进行灭菌、生产厂房特别是洁净生产区净化面积大，基建投入和生产运行成本都高。（2）BFS工艺是无菌包装工艺，产品无需高温灭菌不会改变药液的pH值，不产生新物质，不溶性微粒也大幅度减少，产品内在质量高且稳定可靠。洗—灌—封联动线生产程使安瓿内产生负压，使用时负压会将大量的玻璃屑和病房内的污

6、染空气吸入安瓿内；药液在使用的同时受到不溶性微粒和致病菌的污染，增加了产品在使用中的风险。的产品，需最终进行高温灭菌，高温会改变药液的pH值和药液的有效成分，产生不溶性微粒，同时产生“新物质”，增加产品的质量风险。（3）BFS工艺更适合用在热敏类药物上，在生产过程中，安瓿的冷却和成型过程几乎是同时完成的，产品的温度只是在灌装开始的时候略有上升，但不足以影响药物的质量。GMP和《中国药典》都将湿热灭菌的最低温度设在121℃，并规定F0值＞8（国际上一般要求F0＞12）部分热敏性药物不能进行最终高温

7、灭菌，不得不采用冻干工艺。在冻干工艺的包装形式中，容器和胶塞都是外购的，要分别进行清洗、灭菌，然后再结合在一起，轧盖前产品也不是完全密封的，生产过程会不断增加污染的可能性。同时，冻干工艺生产工时长、产量低，能耗大、成本高。为保证冻干效果，还要在产品中增加“骨架材料”，而且产品无法进行“不溶性微粒”检测，所以风险更高。（4）BFS机器可在计算机程序的控制下自动完成CIP/SIP，产品和注射器通过鲁尔口对接，实现了产品无菌生产、无菌使用。如图3所示。传统的玻璃安瓿即使在生产环节上保证了无菌，但在使用

8、时因取药方式的限制，产品实际是无菌生产，有菌使用。玻璃安瓿用火焰高温封口，这一过3BFS工艺对厂房/设备/设施的要求BFS工艺是一个系统工程，工艺布局、洁净室设计施工、设备/设施选型安装、人员培训等不但要符合无菌工艺要求，还要满足BFS工艺的特殊要求。在BFS工艺中微生物控制、系统的CIP/SIP技术、除菌过滤技术构成了BFS的核心技术。BFS工艺是一种无菌包装工艺，产品在正常情况下不需进行终端灭菌，所以整个工艺过程的微生物控制非常重要。众所周知，无菌药品生产是目前要求最严格、风险最大的制药技术