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1、熊去氧胆酸的化学合成方法新进展医生在线网2007-03-05来源：医生在线熊去氧胆酸的化学合成方法新进展 中国现代应用药学1999年第16卷第4期杨世琼 卓超 吴达俊 关键词：熊去氧胆酸化学合成 熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA)(1)是中药熊胆的主要成分，曾主要用于治疗胆石疾病［1］。近年来，国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用［2］。新的研究表明，UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效，还可用于治疗慢性肝炎和肝
2、移植后排斥反应。 中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义。1988年，刘直［3］综述了UDCA的化学和生物合成方法，其化学合成方法主要以牛、羊胆酸(2)和7-羰基石胆酸为原料，本文重点概述近年来UDCA的化学合成方法新进展。 1 以动物胆酸类物质为原料 1.1 以牛、羊胆酸(Cholicacid,以下简称CA)(2)为原料 日本专利［4］报道从CA(3α，7α，12α
3、-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化，选择性保护3位羟基得2a，然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b，再与MeSO2Cl反应得12α-甲磺酰酯(2c),2c在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ11-3α-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ11-3α，7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA。 1.2 以鹅去氧胆酸(chenodeoxycholicacid,以下简称CDCA)(4)为原料 熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸
4、氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。 庄治平［5］报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯，然后在正丁醇中用金属钠，二氯化镍还原，总收率为42%左右。此外，张国平［6］报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA，制得7K-LCA，收率高达89%。 欧洲专利［7］报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40℃氢化得UDCA，产率高达95%。 日本专利［8］报道7K-LCA在NaO
5、H,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(7.84×106Pa)加热到100℃氢化5h得88.2%UDCA。 日本专利［9］报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h,用H2-RaneyNi在80℃,4.9×105Pa下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混和物，还原收率为97.7%,7β选择性为92.5%,此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离。 日本专利［10］报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pb和Hg。 1.3 以猪胆酸(Hyocholicaci
6、d,以下简称HA)(5a)为原料 王钟麒［11］等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)为原料，主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成。HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双酮基-5β-胆烷酸甲酯(6b),6b在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(6b)，最后用锂一液氨还原得U
7、DCA。从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%。 1.4 以猪去氧胆酸(Hyodeoxycholicacid,以下简称HDCA)(7a)为原料 1.4.1 周维善［12］等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(7b),然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-
8、胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8b,8b立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(8c),最后经Jones氧化，锂-液氨还原得UDCA(1),总收率为15%左右。 1.4.2 王钟麒［13］等报道了以HDCA为原料，甲酯化后与对氯苯磺酸反应生成Δ5-3β-羟基胆烷酸甲酯(9a),9a经Oppenauer氧化后用四氯苯醌进行脱氢得Δ4,6-3-酮胆烷酸甲酯(9b),用
