加巴喷丁在围术期应用的研究进展

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1、加巴喷丁在围术期应用的研究进展湖南省桃源县人民医院麻醉科(415700)胡兴国徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室(221002)邹功胜曾因明加巴喷丁(gabapentin,GBP)是一种新型的抗癫痫药,结构与γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)相似。最近研究证实GBP在围术期应用具有确切的镇痛作用和其他诸多益处。现就与此相关的研究进展作一简介。GBP的药理特性一、一般特性GBP是一种新型的抗癫痫药,白色晶体物质,分子式C9H17NO2,分子量171.24,可溶于碱性和酸性溶液中,在生理pH环境下以两性离子体形式存在,其pKa分别为3.68和10.70,

2、容易透过血-脑屏障。单次口服300mg后,2~3h血浆峰值浓度为2.7μg/ml,脑脊液中浓度为血浆浓度的5%-35%,脑组织中浓度约为血浆浓度的80%,脂肪组织中浓度很低。目前临床上GBP仅口服给药,在肠道中经L-氨基酸转运体转运而吸收,由于转运体具有饱和性,其生物利用度与剂量成反向变化,单次口服300mg或600mg,其生物利用度分别为60%和40%,在体内无药物代谢,不和血浆蛋白结合,以原形从尿中排出,肾功能损害者对其清除能力降低,该类病人应适当减少剂量。与阿片类药物、非甾体类抗炎药、抗抑郁药物和其他抗癫痫药相比,GBP不会诱导或抑制肝微粒体酶,与其他药物无相互作用,副

3、作用小、耐受性较好、无药物依赖性等优点。小剂量时有镇静作用,并可改变精神与运动的功能状态,随着剂量增加,有明显的镇痛作用,而毒副作用无明显增加,这是其最大的优点。二、其他特性1、GBP增强吗啡的镇痛效应Meymandi等在大鼠甩尾测痛模型中发现,与对照组比较,皮下注射GBP30mg/kg或吗啡0.5mg/kg后甩尾潜伏期均无统计学差异,而当两者以同样剂量联合应用时,其甩尾潜伏期较单独应用吗啡组明显延长。Smiley等对急性胰腺炎模型大鼠的研究中进一步证实,预先鞘内联合应用GBP300µg和吗啡0.2µg产生的抗伤害性作用与鞘内注射1µg吗啡

4、相仿。Matthews等在脊神经结扎模型大鼠研究中发现皮下联合给予小剂量吗啡和GBP能减轻痛觉过敏和触诱发痛,且电生理研究提示GBP能增强小剂量吗啡对脊髓背角神经元反应性的抑制作用。以上结果均提示GBP具有确切的增强吗啡的抗伤害作用。2、GBP对吗啡其他作用的影响Hansen等通过甩尾和后爪负重测痛实验中发现,在大鼠鞘内连续联合应用GBP(300µg)和吗啡(15µg)7d后,吗啡的ED50值(50%effectivedose)无明显变化,而单独应用吗啡(15µg)者,吗啡的ED50值明显增加,该学者在同样的模型中,全身性给药也得到了相仿的

5、结果。Lin等的研究也证实在吗啡耐受小鼠模型中,鞘内给予GBP能抑制吗啡所诱发的兴奋性氨基酸的释放,同时也能增强吗啡的抗伤害性作用。研究证实纹状体在吗啡介导的耐受性、敏感化及依赖性方面起着至关重要的作用,短时或长期给予吗啡,纹状体内c-fos表达增多。Kazi等研究发现,大鼠腹腔内给予GBP(150mg/kg)能抑制吗啡(10mg/kg)介导的纹状体内c-fos的表达。上述研究均表明GBP能抑制吗啡耐受性的形成,对吗啡所致敏感化及依赖性也可能具有抑制作用。GBP作用机制最初GBP是作为神经递质GABA同分异构体而设计,但它对GABAA和GABAB受体无活性作用,且与其他抗惊厥

6、药作用机制相比,GBP既不抑制GABA的代谢也不抑制它的摄取。然而有研究发现GBP可以解除对谷胺酰脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)的抑制而增加GABA的合成或释放,从而产生抗伤害作用。早期研究显示GBP只在中枢神经系统发挥作用,但Pan等学者研究发现GBP可以抑制外周损伤神经的异常放电活动。Bennett等[9]研究认为GBP的抗触诱发痛作用是通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methy-D-aspatrate,NMDA)受体和阻滞钙通道而实现的。NMDA受体是一种配体门控的离子通道,当激活时可增加钙离子内流,在疼痛刺激引起的中枢敏化过

7、程中发挥关键作用,NMDA受体对不同的配体具有不同的结合位点。Yoon等[10]学者发现GBP的抗痛觉过敏效应虽然可以被结合在NMDA受体甘氨酸位点的激动剂D-丝氨酸所逆转,然而在NMDA受体上却没有发现GBP的直接结合位点。最近动物实验研究证实GBP与N型电压依赖性钙通道的α2δ-1亚单位具有高亲和力,GBP通过与突触前膜N型电压依赖性钙通道的α2δ-1亚单位结合而抑制Ca2+内流,产生抗伤害性感受作用,它的这种作用与钙通道阻滞剂相似。David等发现外周神经损伤后,背根神经节的钙通道α2δ-1亚单位

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