加巴喷丁在围术期应用的研究进展

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1、加巴喷丁在围术期应用的研究进展湖南省桃源县人民医院麻醉科（415700）胡兴国徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室（221002）邹功胜曾因明加巴喷丁（gabapentin，GBP）是一种新型的抗癫痫药，结构与γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）相似。最近研究证实GBP在围术期应用具有确切的镇痛作用和其他诸多益处。现就与此相关的研究进展作一简介。GBP的药理特性一、一般特性GBP是一种新型的抗癫痫药，白色晶体物质，分子式C9H17NO2，分子量171.24，可溶于碱性和酸性溶液

2、中，在生理pH环境下以两性离子体形式存在,其pKa分别为3.68和10.70，容易透过血-脑屏障。单次口服300mg后，2～3h血浆峰值浓度为2.7μg/ml，脑脊液中浓度为血浆浓度的5%-35%,脑组织中浓度约为血浆浓度的80%,脂肪组织中浓度很低。目前临床上GBP仅口服给药，在肠道中经L-氨基酸转运体转运而吸收，由于转运体具有饱和性,其生物利用度与剂量成反向变化，单次口服300mg或600mg，其生物利用度分别为60%和40%，在体内无药物代谢，不和血浆蛋白结合，以原形从尿中排出，肾功能损害者对

3、其清除能力降低，该类病人应适当减少剂量。与阿片类药物、非甾体类抗炎药、抗抑郁药物和其他抗癫痫药相比，GBP不会诱导或抑制肝微粒体酶,与其他药物无相互作用，副作用小、耐受性较好、无药物依赖性等优点。小剂量时有镇静作用,并可改变精神与运动的功能状态,随着剂量增加,有明显的镇痛作用，而毒副作用无明显增加，这是其最大的优点。二、其他特性1、GBP增强吗啡的镇痛效应Meymandi等在大鼠甩尾测痛模型中发现，与对照组比较，皮下注射GBP30mg/kg或吗啡0.5mg/kg后甩尾潜伏期均无统计学差异，而当两者以

4、同样剂量联合应用时，其甩尾潜伏期较单独应用吗啡组明显延长。Smiley等对急性胰腺炎模型大鼠的研究中进一步证实，预先鞘内联合应用GBP300µg和吗啡0.2µg产生的抗伤害性作用与鞘内注射1µg吗啡相仿。Matthews等在脊神经结扎模型大鼠研究中发现皮下联合给予小剂量吗啡和GBP能减轻痛觉过敏和触诱发痛，且电生理研究提示GBP能增强小剂量吗啡对脊髓背角神经元反应性的抑制作用。以上结果均提示GBP具有确切的增强吗啡的抗伤害作用。2、GBP对吗啡其他作用的影响Han

5、sen等通过甩尾和后爪负重测痛实验中发现，在大鼠鞘内连续联合应用GBP（300µg）和吗啡（15µg）7d后，吗啡的ED50值（50%effectivedose）无明显变化，而单独应用吗啡（15µg）者，吗啡的ED50值明显增加，该学者在同样的模型中，全身性给药也得到了相仿的结果。Lin等的研究也证实在吗啡耐受小鼠模型中，鞘内给予GBP能抑制吗啡所诱发的兴奋性氨基酸的释放，同时也能增强吗啡的抗伤害性作用。研究证实纹状体在吗啡介导的耐受性、敏感化及依赖性方面起着至关

6、重要的作用，短时或长期给予吗啡，纹状体内c-fos表达增多。Kazi等研究发现，大鼠腹腔内给予GBP（150mg/kg）能抑制吗啡（10mg/kg）介导的纹状体内c-fos的表达。上述研究均表明GBP能抑制吗啡耐受性的形成，对吗啡所致敏感化及依赖性也可能具有抑制作用。GBP作用机制最初GBP是作为神经递质GABA同分异构体而设计，但它对GABAA和GABAB受体无活性作用，且与其他抗惊厥药作用机制相比，GBP既不抑制GABA的代谢也不抑制它的摄取。然而有研究发现GBP可以解除对谷胺酰脱羧酶（glut

7、amicaciddecarboxylase,GAD）的抑制而增加GABA的合成或释放，从而产生抗伤害作用。早期研究显示GBP只在中枢神经系统发挥作用，但Pan等学者研究发现GBP可以抑制外周损伤神经的异常放电活动。Bennett等[9]研究认为GBP的抗触诱发痛作用是通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methy-D-aspatrate,NMDA）受体和阻滞钙通道而实现的。NMDA受体是一种配体门控的离子通道,当激活时可增加钙离子内流，在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中发挥关键作用，NMDA受体对不同

8、的配体具有不同的结合位点。Yoon等[10]学者发现GBP的抗痛觉过敏效应虽然可以被结合在NMDA受体甘氨酸位点的激动剂D-丝氨酸所逆转,然而在NMDA受体上却没有发现GBP的直接结合位点。最近动物实验研究证实GBP与N型电压依赖性钙通道的α2δ-1亚单位具有高亲和力，GBP通过与突触前膜N型电压依赖性钙通道的α2δ-1亚单位结合而抑制Ca2+内流，产生抗伤害性感受作用，它的这种作用与钙通道阻滞剂相似。David等发现外周神经损伤后，背根神经节的钙通道α2δ-1亚单位