肝细胞性肝癌病因学研究

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1、肝细胞性肝癌病因学研究（世界华人消化杂志 ）1概述就世界范围而言，肝细胞性肝癌(HCC)占癌肿的第6位，而为癌肿死因的第3位.仅1996年据估计全世界即有540000新病例被诊断，占全年所有新发现癌肿病例之5.2%(WHO，1997.Food,nutritionandthepreventionofcancer:Aglobalperspective,AmericanInstituteforcancerResearch,1997:202).我国HCC死亡率仅次于胃癌和食管癌，每年约有10万人死于HCC(朱荣源，1996).HCC的防治，从长远

2、看，首要在于祛除致病因子，即一级预防.其次为早期发现，早期诊断，包括癌前病变的确认，以便及早进行监测、干预或逆转治疗，以及早期根治，即二级预防.因此，对于HCC病因学及发病机制的研究，包括对癌前病变的确认和对策，始终是HCC防治的主要任务.2HCC病因学关于HCC的病因学研究，多年来已有大量文献.一般认为乙肝及丙肝病毒感染为主要危险因素.两者之间，在西方各国目前以丙肝病毒(HCV)为最重要，乙肝病毒(HBV)退居其次；而在我国则仍以HBV为主.其他非感染因素中以酒精、黄曲霉毒素B1(AFB1)、微量元素如硒缺乏、饮水污染及遗传因素等亦受重

3、视.至于发病机制，每年均有不少发现，其中尤以分子生物学方面的研究，近年已取得明显进展.本文拟就上述各发病因素及其致癌机制，综合最近文献，择要加以介绍.2.1HBV与HCC经大量流行病学调查分析、实验室及生态学研究，HBV已被WHO两次宣称(1983，1987)为引起肝硬变及HCC的重要原因.早年即认为HBVDNA在肝细胞中整合可导致癌基因激活和抑癌基因失活，但其致癌作用未能充分证实(Robinson.AnnuRevMed,1994;45:297).近年来已将注意力引向HBx（乙型肝炎病毒）基因.Kim(Nature,1991;351:31

4、7)通过转基因小鼠试验证明HBx基因可使动物产生HCC.黄跃煊etal(肝病学杂志，1995;3:86)用PCR技术扩增HCC组织中HBx基因，并用重组HBxAg制备抗体，经免疫组化法，发现HCC患者肝组织中HBxAg表达阳性率为92.6%，表明HBxAg与HCC的发生密切相关.x基因是HBV4个基因蛋白中最小的一个，定位于S和C区之间，编码154个氨基酸，Mr16500.X蛋白能激活HBV自身复制和蛋白表达，并且有反式激活宿主细胞基因的作用.此x基因的促转录活性区段已经初步定位(Renner.JHepatol,1995;

5、23:53).x基因可能通过反式激活作用调控癌基因表达，使细胞生长分化异常，从而导致HCC(Koike.Intervirology,1995;58:134).另外，张帆etal(中华肿瘤杂志，1998;20:18)发现中国启东HCC高发区HCC组织中均存在HBVx基因序列，同时发现x基因在130，131密码子有错义点突变，并发现p53基因的249密码子也有错义点突变，二者密切关联.p53已明确为重要抑癌基因，其突变与失活和癌发生有关.因此，x基因的促癌作用还可能与促使p53失活有关.2.2HCV与HCC19

6、89年美国Chiron公司Choo首先克隆出HCV基因(Science,1989;244:359).随后日本学者于1990年阐明了HCV的全基因序列(Kato.ProcNatlAcadSciUSA,1990;87:9524).我国于1991(陶其敏.中华医学杂志，1991;71:575)及1993(毕胜利etal.病毒学报，1993;9:114)亦报道其基因全序列.从此就HCV与HCC的关系，不断出现新文献.大量血清流行病学调查表明，抗-HCV在HCC中检出率明显高于健康人群.我们通过逆转录、巢式PCR方法，发现重庆地区约有1/3

7、HCC(34/93)、肝硬变(20/63)患者存在HCV病毒血症，并发现多数伴有HBsAg或HBVDNA阳性，提示约20%HCC可能与HCVHBV双重感染有关，约15%可能单独与HCV感染有关(杨建民etal.JMedCollPLA,1993;8:109)，并通过HCC组织中HCV复制中间体的检测证实癌组织中有HCV的复制(中华消化杂志，1993;14:210).同时，对HCV进行分型，发现以Ⅱ型为主(中华传染病杂志，1995;13:1).以上发现与国外报道(gerber.AmJPathol,1992;141:1271)及北京报道

8、分析广西的标本结果相仿(杜绍财etal.中华医学杂志，1993；73：7).同年，成都亦报道在HCC细胞中测到HCVRNA(蒋明德.中华医学杂志，