fda检查员指导手册 原料药生产检查（药品质量保证）

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1、FDA检查员指导手册7356.002F原料药生产检查（药品质量保证）第一部分背景总则法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。其实，FDA早就意识

2、到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。这些理念包括使用合适的设备；聘用经过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICHQ7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。ICHQ7A正体现

3、了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。因此，16遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICHQ7A中的定义一致。在ICHQ7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体

4、结构和功能。”目前，FDA和原料药行业也会采用其它术语来表示原料药。“药物成分”和“BPC”最常用，而BPC则表示非活性成分。这些术语和这里所使用的“API”意义等同。FDA希望API厂家从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证，即在API生产的全过程实施cGMP。越接近API最终成品工序，就越要加强对物料质量的控制。所需的控制程度主要取决于生产过程，且随着生产过程从起始中间体到最终的分离和纯化步骤而逐渐加强。控制的强度还需根据每一步具体工序的风险性或关键性而定。为了在合适的系统下生产原料药，并做好原

5、料药的质量管理工作，ICHQ7A在cGMP的范围和应用方面提出了原料药行业的总体指南，确保原料药满足既定或所含有的质量和纯度特性。ICHQ7A将作为检查原料药及其相关设施的行动指南。如果检查员认为某个特定操作没有符合指南的要求，在做出ICHQ7A方面的缺陷报告之前，该检查员或其所在辖区应该与药物审评和研究中心（CDER）的生产和质量分部进行磋商。当然，厂家也可以采用ICHQ7A之外的其它方法。原料药生产商必须进行注册，且商业销售的API必须按照法案510(g)的要求列出,按联邦法规第21部分207.10条款要求免除的除外。国外药品

6、生产商也需要注册，并列出所有进口或出口至美国的药品。国外药品生产厂家进行注册和列出药品清单的要求参见联邦法规第21部分的207.40条款。因意识到对所有的系统和工艺进行深层次的检查对于所有厂家两年一次的情况来看并不切实可行，因此，本检查程序的建立就是为了要充分利用API生产厂家例行检查的资源来实施检查。本程序适用的原料药范围原料药生产工艺是关于制备活性药物成分的一系列相关的操作。原料药生产工艺的主要操作或步骤一般包括：多步化学合成、发酵、纯化、结晶、烘干、粉碎、包装、贴签和检验。生产过程类似于原料药的一些药物，实际上可以视为原料药

7、，且符合联邦法规第21部分210和211条款。如果药物原料通过合成/发酵/提取工序后，不再进行进一步的加工或合成过程，仅仅是重新包装进入市场，那它属于原料药。然而，在检查原料药的合成/发酵工艺时，检查员应该以本程序作为指南，而不是制剂（CP7356.002）的检查程序。本程序并不适用于疫苗、完整细胞、全血液和血浆、血液和血浆的提取物（血浆分离）和基因治疗用原料药，因为这些药物是属于生物制剂审批与研究中心管制的。下列原料药需按照CP7256.002M，也就是获得许可证的生物治疗药品检查指南进行检查：u生物技术提取的API，包括那些来

8、源于哺乳动物或细菌细胞组织的原料药；u多肽。对于无菌原料药（见Q7A的第1.3部分）的灭菌和无菌来说，本法规程序和ICHQ7A都没有为之提供任何指南。当检查无菌原料药的无菌工艺时，检查人员必须应用美国联邦法规第21部分第210和211条款作为指南，