神经元信息感受重要蛋白质膜转运的结构基础、调控及功能研究

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1、项目名称：神经元信息感受重要蛋白质膜转运的结构基础、调控及功能研究首席科学家：罗建红浙江大学起止年限：2010年1月-2014年8月依托部门：教育部一、研究内容（1）离子通道和受体的内质网质量控制机制：系统分析电压门控钠离子和钙离子通道、谷氨酸受体通道及G蛋白偶联受体的内质网驻留/返流信号，发现新的内质网驻留/返流信号和关键结构域，筛选参与离子通道/受体内质网质量控制的关键相互作用蛋白，探讨蛋白磷酸化的调节作用，提出内质网质量控制新的分子机制；（2）离子通道和受体的囊泡分选、转运和调节机制：分析离子通道/受体转运的囊泡类型和转运模式，筛选和鉴定与转

2、运环节相关的蛋白质复合物组分、离子通道和受体分选的分子内部信号及其相互作用和调控机制，研究马达蛋白和细胞骨架在离子通道和受体的囊泡和细胞器转运中的作用和机制；（3）受体膜表面和突触定位、内化及再循环过程及其机制：分析谷氨酸受体、G蛋白偶联受体及酪氨酸激酶受体在神经元膜表面分布、突触定位、内化及再循环的分子和细胞机制，解析相关的受体结构域、调控位点及相互作用蛋白，探讨磷酸化和泛素化对相关环节的调控；（4）离子通道的膜转运与神经元兴奋性调控：探讨电压门控钠离子和钙离子通道转运插入细胞膜数量的调控机制，分析离子通道在细胞膜上数量的改变对其电流和神经元兴奋

3、性变化的贡献，提出离子通道膜转运调控神经元递质释放和信号传导的新机制；（5）突触后受体的动态变化与突触可塑性：研究在突触可塑性产生过程中突触后受体（特别是谷氨酸能受体）的数量和构成的动态变化及其受体亚型对不同类型突触可塑性形成的作用，探讨关键激酶和磷酸酶参与该过程协同调控机制，提出调节受体转运影响突触可塑性的新机制。二、预期目标（一）总体目标高度特化的神经元是神经网络形成和神经信息正确处理的结构和功能基础，而负责信息感受的离子通道和受体蛋白在神经元的正确定位和动态调节对此具有特殊重要的意义。本项目整合了在相关领域已做出优秀工作的科学家，拟选择一组与

4、神经信息感受和传导密切相关的离子通道和受体蛋白，系统研究其膜转运的关键结构域、相互作用蛋白质、磷酸化等调节及对神经元兴奋性和突触功能的调控。通过发现新机制和新规律，加深对神经信息处理过程中关键蛋白质分子结构和功能基础及其相互关系的理解。通过该项目的实施获得一系列具有国际领先和拥有自主知识产权的研究成果，同时凝聚和造就一支在该领域达到国际先进水平的研究队伍。（二）五年预期目标1.在基础理论研究方面：（1）系统分析电压门控钠离子和钙离子通道、谷氨酸受体通道、G蛋白偶联受体及酪氨酸激酶受体膜转运所依赖的分子内部信号和关键结构域，重点解析并得到若干新的内质

5、网驻留/返流、内吞和再循环、囊泡转运和分选的信号或关键结构域；（2）鉴定参与电压门控钠离子和钙离子通道、谷氨酸受体通道、G蛋白偶联受体及酪氨酸激酶受体膜转运的关键相互作用蛋白，阐明磷酸化或泛素化对蛋白相互作用的调控机制，提出新的蛋白相互作用模型；（3）阐述电压门控钠离子和钙离子通道、谷氨酸受体通道、G蛋白偶联受体及酪氨酸激酶受体膜转运对神经元兴奋性和突触可塑性的调控作用，深化离子通道和受体膜转运对神经信息处理调控的认识。2.成果考核指标：在国际一流杂志（IF>10）发表论文5-8篇，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文25-30篇。3.人才培养：

6、培养研究生50-80人，培养出学科领军型人才3-5名。三、研究方案（一）学术思路蛋白质是生命活动也是神经信息处理的主要执行者，其功能具有不同层次的解析。蛋白质本身的结构和功能是一个基本层次，然而，细胞内大多数蛋白质则通过蛋白质－蛋白质的相互作用、蛋白质复合物及其网络的形成、以及与亚细胞结构复杂的相互作用等才最后达成具有细胞生理学意义的功能，这里包含了蛋白质表征细胞生命活动时所需要的精确、有序的时空调控。神经元信息处理相关的离子通道和受体如何通过其分子内部信号、关键结构域和相互作用蛋白来决定和调节膜转运，达成正确的分布和定位并实现其在神经元中的功能，

7、这是一个蛋白质科学与神经科学相结合的重要前沿科学问题。本项目以理解神经信息处理为引导，以与神经信息感受和传导相关的一组离子通道和受体为研究对象，围绕膜转运（内质网质量控制、囊泡分选和转运、膜和突触定位及内化再循环）这条主线，采用分子生物学、分子遗传学、生物化学、蛋白组学、组织细胞免疫化学、活细胞荧光成像和电生理学等多层次先进研究技术组合，以解析蛋白质分子内部信号或结构域、鉴定相互作用蛋白质、阐明调控机制及与神经元信息处理关系为立足点，对上述的蛋白质活动过程中结构和功能的基本问题进行系统研究（见下图），力争做出国际领先水平的研究工作，提升我国在该领域

8、的学术地位。（二）技术途径本项目选择的研究对象是一组与神经信息感受和传导相关的膜蛋白，对其膜转运及调控的研究手段上具有共性