原料药清洁验证方案

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1、目的：1生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。2为再验证提供数据资料。范围：需验证的设备及容器具：设备编号设备名称责任：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组

2、织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。内容：1、验证实施小组成员部门姓名备注2、验证计划2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果3、验证内容：3.1验证所需文件文件名称文件编号存放地点3.2验证方

3、法3.2.1需验证的关键部位反应釜：反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成。目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：②③①图一反应釜清洗关键点示意图板框压滤机：②中部滤板取样处③后部滤板取样处④出料口①进料口板框压滤机擦拭法取样点示意图图二板框压滤机清洗关键点示意图①盖子内壁③内胆底部④转轴中心壁面三足离心机：②内胆四壁三足离心机清洗关键点示意图双锥回转真空干燥机：③进料口处内壁①干燥机内壁②出料口内壁双锥回转真空干燥机清洗关键点示意图振动筛：②出料口①进料口③筛网边缘④筛网中心振动筛清洗关键点示意图筛网

4、周转桶：②周转桶内壁①周转桶底面周转桶擦拭法清洗关键点示意图3.2.2可接受标准3.2.2.1化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000×500kg＝500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计设备编号设备名称内表面积（m2）总计98m2按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面

5、，其残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计500g×1000残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率）98m2×10000＝3.57㎎/100㎝2残留限度定为：3.57㎎/100㎝2/25ml=0.14mg/ml对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出

6、口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml500L×1000对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。3.2.2.2微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签3.2.2.3按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。3.3清洗剂的选择清洁规程中规定

7、使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10cm×10cm的不锈钢片。3.4清洁程序3.4.1按相应设备清洁操作规程进行清洁后。3.4.2干燥清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭，自然晾干。3.4.3检查清洗结束后有QA负责检查，内容包括：3.4.3.1清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。3.4.3.