浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略

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1、浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略【临床药学讨论版】浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略审评三部医学组文宇随着制剂剂型的日益发展，缓释制剂成为国内外制药企业开发的热点之一。就抗生素领域而言，美国FDA已经于2002年12月13日批准德国拜尔公司的环丙沙星缓释片500mg（商品名：CiproXR，通用名：ciprofloxacinextended-releasetablets）上市，【用法用量】与【适应证】为“口服500mg每日一次共3天用于治疗急性单纯性尿路感染”。2003年8月27日又批准该公司的环丙沙星缓释片1g规格产品上市（适应证和用法用量均与Cip

2、roXR500mg不同）。目前国内不乏申请进行临床研究的抗生素缓释制剂。在审评国内申报的这类品种时发现，国内企业大多并未对国外所批准的这类制剂进行较为深入的调研，不了解这类制剂开发的思路和应注意的问题。现以美国FDA批准上市的德国拜尔公司的环丙沙星缓释片500mg为例谈谈我们对此的认识。在进行讨论前首先声明如下：以下引用信息均为国外相关网站公开发表的信息，不含任何申报资料内容。一、德国拜尔公司对环丙沙星缓释片的研发过程与FDA的审评（一）研发背景环丙沙星是一合成的广谱氟诺酮类抗生素。在缓释片申报前美国FDA已经批准的拜尔公司的环丙沙星制剂（商品名均为Ci

3、proXR）见表1。CiproXR是一个新片剂的申请，该新剂型每日服用一次。表1环丙沙星制剂NDA申请编号产品申请人FDA批准日期NDA#19-537环丙沙星片Bayer1987-10-22NDA#19-8471%环丙沙星注射液（静脉）Bayer1990-12-26NDA#19-8575%环丙沙星葡萄糖注射液Bayer1990-12-26NDA#19-8580.9%环丙沙星氯化钠注射液Bayer1990-12-26NDA#20-780环丙沙星口服混悬液Bayer1997-9-26（二）药学特点CiproXR是一双层薄膜衣片：——含有速释（immediat

4、erelease）和控释（controlledrelease）两层。其中速释部分约占总剂量的35%，控释部分约占总剂量的65%。速释层迅速溶解并在上消化道吸收，控释层经过一个延长的时期达到一定的血浆水平。——含有两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同，有助于将PH值对溶出度的影响降至最小。——每片CiproXR规格为500mg，含有500mg环丙沙星，其中287.5mg为盐酸环丙沙星形式，212.6mg为环丙沙星形式。（三）非临床研究CiproXR申请之前提交的非临床研究支持FDA已批准的几个环丙沙星（C

5、ipro，申请编号分别为NDA#19-537、19-847、19-857、19-858、20-780）的适应证。这些已经批准的适应证包括急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、细菌性前列腺炎、皮肤及其附属结构感染、骨及关节感染、并发的腹腔内感染以及下呼吸道感染。相同的非临床研究资料足以支持CiproXR口服500mg，每日一次连服3天用于治疗单纯性尿路感染的适应证。FDA认为不需要进行另外的非临床研究。（四）微生物学1.临床前有效性：——作用机制：未建立新信息。——体外抗临床致病菌株（尿路感染）活性的监测研究：1）1999年10月至12月期间进行了4种常见的尿路

6、感染病原体的一项监测研究。不管患者的年龄、性别或住院/门诊状态，病原体均收集自尿培养。收集了包括环丙沙星在内的几个抗生素的MIC数据，结果列于表2。表2环丙沙星MIC数据病原体总数模式MIC(ug/ml)MIC90(ug/ml)耐药率%大肠埃希菌58830.0150.033.2肺炎克雷伯17770.030.253.7奇异变形菌18880.03410.8腐生葡萄球菌6130.250.50.3除奇异变形菌外，其余所有的被监测的病原体的MIC90均＜1.0ug/ml。奇异变形菌的模式菌的MIC为0.03ug/ml，且仅有稍多于10%的菌株耐药。因此，大多数奇异

7、变形菌对环丙沙星敏感。FDA批准的现行环丙沙星速释片说明书中批准了尿路感染的适应证。2）TSM-Database-USA提供了2000年尿路感染菌株的监测数据。175个以上的医学中心提供了这一数据库。表3显示了这一时期环丙沙星抗大多数尿路感染常见病原体的体外活性。表3环丙沙星抗大多数尿路感染常见病原体的体外活性。病原体总数敏感率%中敏率%耐药率%大肠埃希菌151,66895.90.14.0肺炎克雷伯菌26,04095.40.64.0奇异变形菌15,764861.212.9腐生葡萄球菌1,13998.601.4粪肠球菌13,77266.24.529.3这些

8、2000年的数据与先前的1999年底的研究相似，约有10%的奇异变形菌对环丙沙星