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1、易损斑块与血清炎症标志物【摘要】：斑块稳定性是影响急性冠脉综合征发生与发展的主要决定性因素，临床上，易损斑块破裂并发血栓形成被视为急性冠脉综合征的病理学基础。在急性冠脉综合征发展过程中，从早期的损害到易损斑块的形成，都有大量的炎症因子参与其中。现就血清炎症标志物在易损斑块中作用的最近进展做一综述,这些进展可能应用于早期发现、预防和治疗急性冠脉综合征。【关键词】:易损斑块;急性冠状动脉综合征；血清炎症标记物全世界每年死于急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)与心脏猝死者多达l900万,其中70％主要死于不稳定的冠状动脉粥样斑块
2、的破裂及相继发生的血栓形成与心肌坏死。斑块稳定性是影响ACS发生与发展的主要决定性因素,既往将不稳定斑块称为高危或软斑块,现将之称为易损斑块,强调它能形成血栓并发症,并导致病情急剧发展的趋势与严重后果。众多血液标志物与血栓栓塞事件的发生密切相关,在一定程度上可视为易损斑块的血液生物学指标。以下是主要几种提示易损斑块的血清学标志物。1基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是一类依赖于锌、钙离子的内肽酶[1]，主要由巨噬细胞及平滑肌细胞分泌，它们的功能主要有二，其一是能降解除多糖以外的几乎全部细胞外基质成分，其
3、二是使别的MMPs激活，形成瀑布效应。除个别被发现与已知的MMPs重复而被取消外，在MMPs家族中至少已发现23个成员。MMPs可以被特异性组织型基质金属蛋白酶抑制物TIMP所抑制。MMPs在动脉粥样硬化化(As)中能削弱血管内皮细胞屏障功能,促进中层血管平滑肌细胞迁移和增殖,加重血管的结构改变,进一步促进循环炎性细胞浸润，斑块破裂，从而促进As疾病的发生、发展。As发生后，局部缺血、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)等诱导内皮细胞分泌MMPs,使内皮功能发生变化，如血管内皮通透性增高,血管舒缩反应异常和炎症细胞的反应。Higo等[2]研究发现急性冠状动脉综
4、合征患者外周静脉，冠状窦甚至罪犯斑块远端MMPs的水平升高当血管由各种原因损伤后，初期发生非特异性炎症反应，胶原酶、MMPs活性增加，导致原有基质发生特异性降解，细胞外纤维连接蛋白沉淀，被激活细胞侵入病变区，I和Ⅳ型胶原沉积增加，最后形成典型胶原纤维交互联结，血管在这种细胞外基质降解和新的基质成分沉积增加的过程中发生重构。MMPs可有效降解血管基质胶原，一方面使血管致密性减少，向外扩张阻力减少；另一方面为平滑肌细胞迁移清扫道路。MMPs还可能参与平滑肌细胞基因型转换.Fitzgerald等[3]通过免疫组化技术研究显示冠状动脉和颈动脉As病变同时存在肝素酶和
5、MMPs表达,提示MMPs可能通过激活肝素酶促进平滑肌细胞基因型的转换.血管重构，血流动力学变化，损伤、炎症反应及氧化应激均可促进MMPs的表达及活性[4,5]。分泌的MMPs进一步降解内皮细胞基底膜,分解纤维帽中胶原，使炎症细胞、脂蛋白易于侵入内膜，使纤维帽变薄。As病变的纤维帽是斑块完整性的“守护者”，在脆弱的纤维帽肩部,有较强的局部MMPs过度表达和原位基质降解[6]。在内膜中的巨噬细胞、泡沫细胞，分泌大量的MMPs，使平滑肌细胞游走、组织重建，As病变的形成加重，最后导致斑块的直接破裂或表面破溃，无论以哪种方式破裂，均与MMPs有着密切关系。Kai等
6、[7]研究发现在急性心肌梗死病人中，其血浆MMP-9的水平是正常人的3倍。促进基质金属蛋白酶分泌增多的有很多因素。单核巨噬细胞在As形成过程中起着极为重要的作用,循环中的单核巨噬细胞与血管内皮细胞粘附在血管壁中迁移,吞噬脂质，衍化为巨噬泡沫细胞的过程中,本身可分泌大量MMPs,同时还分泌多种细胞因子如IL-1β、TNF-α等，以自分泌和旁分泌形式作用于内皮细胞及血管平滑肌细胞，促进MMPs分泌[8].当内皮细胞损伤、内皮通透性增高或高脂血症时，引起低密度脂蛋白(LDL)的氧化，形成ox-LDL。ox-LDL与进入内膜的单核细胞(即巨噬细胞)表面的清道夫受体结
7、合，形成泡沫细胞，泡沫细胞进一步分泌MMPs。SatoshiAkiba等[9]认为ox-LDL增加人心肌平滑肌细胞中的MMP-1的表达及活化血小板源生长因子。活性氧(ROS)可以为细胞内和细胞间第二信使调节多种信号分子,这些信号分子级联式激活使血管平滑肌细胞生长迁移，调节内皮功能,诱导前炎性调节因子表达和细胞外基质修复。泡沫细胞可以增加RO表达，过量的ROS导致LDL氧化，巨噬细胞，血管平滑肌细胞，成纤维细胞迁移，增殖[10],促进MMPs生成。目前临床上应用的与抑制MMPs有关的药物主要有2类：抗氧化剂与调脂药。其中抗氧化剂包括天然抗氧化剂和合成抗氧化剂。
8、天然抗氧化剂，主要是维生素C、维生素E；合成抗氧化剂
