化学原料药生产工艺变更研究及案例分析

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1、化学原料药生产工艺变更研究及案例分析主讲人：于红药品审评中心主要内容一、概述二、工艺变更的几种情况三、工艺变更研究的具体内容四、工艺变更分类五、案例分析六、结语一、概述☺原料药制备工艺是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，为药品质量控制的重要环节。制备过程—化学反应+纯化过程获取目标化合物是制备工艺研究的首要目的，实现工业化生产是制备工艺研究的最终目标。围绕质量和成本，不断优化工艺条件，保证工业化生产工艺的可行、可控、合理。为制剂生产提供品质优良的原料药。工艺变更或多或少地改变了“原有”的状态，同时也意味着对产品质量带

2、来了风险。需要通过研究评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，从而确定变更是否可以实施。变更有利于产品的质量控制生产工艺的变更引发产品质量特征的变化评估由此导致的安全性风险制订风险控制的有效措施——生产工艺变更研究的重要内容《药品注册管理办法》第一百一十七条对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。变更事项：变更试剂、起始原料的来源变更试剂、中间体、起始原

3、料的质量标准变更反应条件、合成路线……变更分类：按程度分类Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更小大原料药生产工艺变更研究的技术要求：《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》《化学药物稳定性研究技术指导原则》……基本要求结构不能改变质量不能降低稳定性不能降低变更原料药生产工艺不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。总之，原料药制备工艺的重要地位决定了工艺变更研究的重要性。由于变更可能引发药品质量、安全性、有效性的风险，故

4、需对变更前后样品的结构、质量、稳定性等方面进行全面对比研究验证，并对研究结果进行综合分析，科学合理的评估变更对药品的影响，以保证产品质量。二、工艺变更的几种情况1.工艺路线的变更2.工艺条件的改变3.所用起始原料、试剂、溶剂的质量发生变化4.其他变更1.工艺路线的变更—工艺类型化学合成生物合成、动植物提取氢溴酸加兰他敏：由植物提取变为化学合成构型：对映异构体、非对映异构体有关物质：中间体、副产物……无机杂质：催化剂、干燥剂……残留溶剂：反应溶剂、后处理溶剂……1.工艺路线的变更—采用新试剂、新技术，制备工艺发生改变降低生产成本提高产

5、品的质量提高产品收率避免苛刻的工艺条件环保需求……d-生物素（维生素H）原工艺：拆分方法缺点：拆分试剂价格相对昂贵，原料来源不足，拆分效率差<40%改进后的工艺：不对称合成方法优点：收率大大提高，>88%；催化剂成本低、容易得到，反应条件温和，操作简易。1.工艺路线的变更—缩短工艺路线将原批准工艺的前面步骤转到联营企业购买其他公司按化工产品生产的中间体委托其他企业生产中间体……风险评估与风险控制如，一步成酯、酰胺化、水解反应……风险评估与风险控制：对药品质量的控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，需全程监控管理。对原料药的生产工艺需

6、建立详细、可靠的过程控制要求，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。风险评估与风险控制：对外购中间体生产过程的控制管理；外购中间体的生产工艺（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）与原工艺是否一致；工艺变更前后中间体的质量（如杂质种类/个数、杂质含量、残留溶剂种类等）是否一致；质量研究项目设置是否全面，方法学验证是否合理。……2.工艺条件的改变—由于工业生产的需要，设备发生变化，使得工艺条件发生变化。如采用不同的搅拌器，影响反应进程或结晶过程。3.所用起始原料、试

7、剂、溶剂的质量发生变化在工业化生产时，由于供货商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，可能需要调整生产工艺条件。4.其他变更产地变更—由于更换生产场地，生产工艺需要进行再验证。规模变更—生产规模发生明显变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行相应的改变，反应条件需要进行调整。如采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面，另一方面也需要调整反应的条件，调整反应时间、温度、搅拌等来实现。匹伐他汀钙：该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78℃）来控制产品的光学纯度。放大生产中，拟采用20L玻璃

8、夹套反应釜作为反应器，采用超低温冷却循环泵，对反应釜夹套提供-78℃冷却循环液。需验证该反应设备是否可以满足生产放大的需要，是否会影响反应时间和产品质量等。三、工艺变更研究的具体内容原料药生产工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物结