抗癌植物资源与天然产物研究

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1、长期以来，寻找抗癌生物资源与天然药物成为各国医学、药学、化学及生物学家的一个共同愿望．一批又批科学家分别从植物、动物及海洋生物中提取抗癌天然产物，尤其是继长春花新碱之后，紫杉醇及其衍生物Epothilones(埃波休隆)的发现，使此项工作取得了突破性的进展．本文主要综述了就近如年来国内外在寻找抗癌植物资源及其天然产物的研究与开发进展，分别进行综合论述．1红豆杉及其天然产物——紫杉醇红豆杉(俗称紫杉)，属植物界裸子植物亚门(Gymnospemmi)、松杉纲(Conlferopside)、红豆杉目(Taxales)、红豆杉科(T矗mceaeS．F．Grey)中红豆杉族(日BMilc

2、hloretwerd)下属的红豆杉属．1．1紫杉醇(Paclitaxel】的抗癌机理.药理实验证明，紫杉醇的抗癌活性表现在两个方面：一是对迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇冻结有丝分裂纺锤体，从而使细胞有丝分裂停止在G期和M期，阻止了癌细胞的快速繁殖直至死亡；二是抑制肿瘤细胞的迁移．迄今为止，已发现紫杉醇具有中等抗Pl蠲、Ln,o小鼠白血病活性，较高的抗Bl6黑色素瘤活性，对路易士肺癌和SI∞肉瘸以及移植c一I肠癌、一1肺癌和M乳腺癌，SRC、M一1乳腺癌等具有明显活性，对进行性卵巢癌的治疗有良好效果，对转移性乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、淋巴肉瘤及食道癌也具有一定的疗效．1

3、．2红豆杉及其天憝产物研究与开发1．2，1紫杉醇的研究与开发历史J早在1856年Lucas就从浆果红豆杉(TxattsbaecataL．)中分离得到碱性物质Tasine．直到本世纪6o年代，在现代光谱技术发展的基础上，有关这方面的工作才得以全面展开．1962年美国农业部(USDA)采集了太平洋红豆杉树皮供美国国立癌症研究所(NCI)筛选抗癌成分．1963年，Wall和Wani从太平洋红豆杉中提取出粗提物．1964年，用KB细胞毒性方法证明，这～粗提物具有生物活性．1965年，又采集了一批树皮交Wall博士提取分离．1969年，确定了粗提物中活性成分是紫杉醇．1971年，Wani

4、分离出纯的紫杉醇并用x一衍射确定了其结构，起初发现紫杉醇对P3镕和Ll210小鼠白血病仅有中度活性．1975年进而发现它对BI6黑色瘤有很强的活性．1977年，开始被确定为候选药物开始作临床前实验，随后发现紫杉醇对多种人体肿瘤有很强的活性．1979年，Schif和Horwitz阐明了紫杉醇的独特药理机制后，引起了科学家们的极大兴趣．1980年，完成了紫杉醇的制剂研究，随后开展了毒理学研究．1983年。开始进入I期临床．1987年进入Ⅱ期临床．1990年开始进入Ⅲ期临床．1991年，NCI决定由BKS公司从太平洋红豆杉树皮中提取25纯紫杉醇，以供NCI进行1．2万例癌症患者的临床

5、试验．1992年l2月29日，美国食品药品管理局(FDA)批准紫杉醇上市，商品名为Taxol，用于治疗卵巢癌，现在Taxd已在欧洲、美洲、南非等40多个国家上市．1．2．2紫杉醇的生物合成1988年，Denis等从欧洲红豆杉的针叶中得到含量为0．1％的紫杉醇前体l0一去乙酰白卡亭一Ⅲ，并以此为原料半合成紫杉醇及其衍生物Taxotere．Taxotere与紫杉醇的不同之处在于岛位氨基上有叔丁氧羰基和cm位有羟基取代，其优点是水溶性较好，从而提高了生物利用度．Taxotere也有广泛的体外抗肿瘤活性，已在治疗乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌和黑色素瘤中得到证实，作用机理也与紫杉醇

6、类似．此后，全世界30多个研究小组开展了紫杉醇的全合成研究，并发表了化学合成结果．直到l993—1994年才由Holton教授和Nicolaoll教授分别用分子结构逐一形成的线型方法和逆合成分析法，通过Shapiro反应和MCMurry偶联，把含有A环和c环的碎片结合起来，形成ABC环骨架，然后组装上含氧D环，接上在B环与c环周围的各取代基，最后氧化cl3为醇并通过酯化反应侧链，完成了紫杉醇的全生物合成．1．2．3组织培养自70年代以来，国内外专家在进行红豆杉的组织及细胞的培养方面，傲了大量和卓有成效的工作，并取得了突破性进展L3J．一是红豆杉愈伤组织及细胞悬浮培养，研究的范围

7、包括：愈伤组织和细胞系的选择，细胞生长、紫杉醇生产及营养成分消耗的动力学、诱导物、前体、激素的种类与浓度、糖的种类与浓度、生物过程的偶合、生物反应器的种类及培养环境等方面；二是红豆杉体细胞胚胎发生及胚性细胞悬浮培养；三是红豆杉细胞的固体化培养，Fett—Neto等用玻璃纤维固定东北红豆杉细施，6个月后这些细胞能产生占细胞于重0．012．4-0．07％的紫杉醇，．1．2．4基因工程Rodney等人采用同源PCR扩增片段筛选eDNA文库的方法，得到了紫杉二烯合成酶的cDNA序列L3,4J．通过比