蛋白质折叠与“折叠病”和“第二遗传密码”

《蛋白质折叠与“折叠病”和“第二遗传密码”》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、蛋白质折叠与“折叠病”和“第二遗传密码”江苏省金湖中学　欣向宏蛋白质是一种生物大分子，由20多种氨基酸以肽键连接成多肽链。多肽链上氨基酸的组成和排列方式称为蛋白质的一级结构。不同蛋白质肽链的长度不同，一级结构也不同。肽链在空间卷曲折叠成为特定的三维空间结构，包括二级结构和三级结构二个主要层次。有的蛋白质由多条肽链组成，每条肽链称为亚基，亚基之间又有特定的空间关系，称为蛋白质的四级结构。所以蛋白质分子有非常特定的复杂的空间结构。蛋白质分子的一级结构决定它的特定的空间结构，这就是荣获诺贝尔奖的著名的。Anfinsen原理。蛋白质分子

2、只有处于它自己特定的三维空间结构情况下，才能获得它特定的生物活性，三维空间结构稍有破坏，就很可能会导致蛋白质生物活性的降低甚至丧失。外界环境的变化可以导致蛋白质空间结构的破坏和生物活性的丧失，但却并不破坏它的一级结构(氨基酸序列)，称为蛋白质的变性。变性的蛋白质往往成为一条伸展的肽链，在一定的条件下可以重新折叠成原有的空间结构井恢复原有的活性，对蛋白质变性作用的认识是我国科学家吴宪在三十年代首先提出的。蛋白质异常的三维空间结构可以引发疾病，疯牛病、老年性痴呆症、囊性纤维病变，家族性高胆固醇症、家族性淀粉样蛋白症、某些肿瘤、白内障

3、等等都是“折叠病”。造成疯牛病的Prion病蛋白可以感染正常蛋白而在蛋白质之间传染。研究蛋白质的折叠问题不仅具有重大的科学意义，而且在医学和在生物工程领域具有极大的应用价值。通过“蛋白质结构预测”破译“第-二遗传密码”，是当今蛋白质研究的热点课题之一。现有的研究表明，尽管蛋白质的种类成千上万，但它们的折叠类型却只有有限的650种左右。1蛋白质折叠与“折叠病”人们对由于基因突变造成蛋白质分子中仅仅一个氨基酸残基的变化就引起疾病的情况已有所了解，即所谓“分子病”，如地中海镰刀状红血球贫血症就是因为血红蛋白分子中第六位的谷氨酸突变成了

4、颉氨酸。现在发现蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，只是其结构或者说构象有所改变也能引起疾病，那就是所谓“构象病”，或称“折叠病”。大家都知道的疯牛病，是由一种称为Prion的蛋白质的感染引起的。在正常机体中，Prion是正常神经活动所需要的蛋白质，而致病Prion与正常Prion的一级结构完全相同，只是空间结构不同。这一疾病的研究涉及到许多生物学的基本问题。一级结构完全相同的蛋白质为什么会有不同的空间结构，这与Anfinsen原理是否矛盾?这显然牵涉到蛋白质的能量、稳定性与功能的关系问题。一般认为，蛋白结构的变化来自于序列的变化，

5、而序列的变化来自于基因的变化。而致病Prion的信息已被诺贝尔奖获得者普鲁辛纳证明不是来自基因的变化，而是来自正常蛋白Prion在致病蛋白Prion的作用下发生的折叠变化!由于分子伴侣在蛋白质折叠中至关重要的作用，分子伴侣本身的突变显然会引起蛋白质折叠异常而引起折叠病。随着蛋白质折叠研究的深入，人们会发现更多疾病的真正病因和更针对性的治疗方法，设计更有效的药物．现在发现有些小分子可以穿越细胞作为配体与突变蛋白结合，从而使原已失去作战能力的突变蛋白逃逸“蛋白质质量控制系统”而“带伤作战”。这种小分子被称为“药物分子伴侣”，有希望成

6、为治疗“折叠病”的新药。4新生肽的折叠问题或蛋白质折叠问题不仅具有重大的科学意义和医学意义，而且在生物工程上也具有极大的应用价值。基因工程和蛋白工程已经逐渐发展成为数百亿美元产值的大产业，但是当前经常遇到的困难，是在受体微生物细胞内引入异体DNA后，所合成的多肽链往往不能正确折叠成为有生物活性的蛋白质而形成不溶解的包含体或被降解。这一“瓶颈”问题的彻底解决有待于新生肽链折叠机制的揭示。2蛋白质折叠和“第二遗传密码”研究蛋白质的折叠，就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。在概念上，有热力学的问题和动

7、力学的问题，有蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题；有理论研究和实验研究的问题。但最根本的问题还址多肽链的一级结构到底如何决定它的空间结构?既然的者决定后者，一级结构和空间结构之间肯定存在某种确定的关系，这是否也像核苷酸通过“三联密码”决定氨基酸顺序那样有…套密码呢?有人把这种一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。如果说“三联密码”已成为明码，那么“蛋白质结构预测”就是从理论上最直接地去破译“第二遗传密码”。“蛋白质结构预测”是根据测得的蛋白质的一级序列预测由Anfinsen原理决定的特定的空间结构．蛋白质氨基酸序列，

8、特别是编码蛋白质的核苷酸序列的测定现在几乎已经成为常规技术，从互补DNA(cDNA)序列可以根据“三联密码”推定氨基酸序列，这些在上一世纪获得重大突破的分子生物学技术，大大加速了蛋白质一级结构的测定。目前蛋白质数据库中已经存有大约17万个蛋白质的一级结构，但是测