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1、COX-2抑制剂研究历程的回顾与思索安徽医药AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal2007Mar;ll(3).249-◇小专论◇COX-2抑制剂研究历程的回顾与思索马燕,夏伦祝(安徽中医学院第一附属医院药学部,安徽合肥230032)摘要:COX-2抑制剂曾经被认为具有高效低毒的特点,此类药物的开发也曾经是药物化学研究中的一个成功范例.但2004年默沙东公司在全球范围内主动撤回罗非昔布震惊了世界.本文回顾了COX-2抑制剂的发展历程及撤市风波,展望了COX一2抑制剂的未来,并由此思考新药研究的一些基本问题.关键词
2、:环氧合酶.2抑制剂;思考20世纪末发现环氧合酶(cyclooxygenase,cox)具有两种同工酶一COX.1和COX-2后,药物学家根据COX.1能催化花生四烯酸产生前列腺素对胃肠,.肾和血小板有保护和调节作用.为生理性酶;COX-2在细胞因子和内毒素等诱导下产生前列腺素引起炎症,疼痛和发热发应,为病理性酶的判断,推断只抑制病理性COX-2而不抑制生理性COX.1的新型非甾体抗炎药(non.steroidalanti.inflammatorydrugs,NSAIDs)将具备高效低毒的特点.由此设计出一类新药一特异性COX-2抑制剂(又称昔
3、布类抗炎药),被认为是药物发现,设计都非常精巧的范例.该类产品在问世后的5年间拥有很高商业价值.可是,2004年9月30日,美国默沙东公司突然主动宣布从全球撤回罗非昔布,当日公司股票跌去25%,震惊医药界.扑朔迷离的新药研究促使我们对COX-2抑制剂的研究历程作一简要的回顾,并思考未来NSAIDs和新药开发的思路.1COX-2抑制剂的开发历程药物化学家在设计COX-2抑制剂时,注意到COX.1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构,弯曲的顶端将两股连在一起,中间是一条狭长的疏水性通道.COX.1与COX-2的同源性很强,在
4、通道侧的523位存在一个关键的差异,即COX.1是一个异亮氨酸残基(isoleucine),而COX-2则为缬氨酸残基(valine).由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸,因而在其旁留下了一点空隙,称为侧袋(sidepocket),特异性COX-2抑制剂结构中特殊基团的侧链可在此建立共价键结合.另一个区别是COX.1中苯丙氨酸(phenylalanine)位置在COX-2中被亮氨酸(1eucine)所取代,从而COX-2的通道的末段比COX?1更具有柔性.此外.COX.2通道开口要比COX-1稍宽一些,见图1.姗城髓I生图1COX4与CoxI2的结构
5、差异根据COX理论研究开发出的第一代选择性COX-2抑制剂以尼美舒利(nimesulide)为代表,其对COX-2的选择性抑制作用较强.随后,通过对药物结构的改造研究,从中筛选发现了塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(refoxib).由二者为起点研究开发了以不同杂环为中心的COX-2抑制剂,这就是所谓的第二代选择性COX-2抑制剂,包括伐地昔布(valdecoxib)和帕瑞昔布(parecoxib,伐地昔布的前体)等,对COX-2的抑制体现了更强的特异性j.1998年和1999年,两个特异性COX-2抑制剂相继上世,第一个是塞来昔布一辉
6、瑞公司的西乐葆,另一个就是罗非昔布一默沙东公司的万络,FDA批准其适应证为风湿热,类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗,亦可用于术后镇痛,牙痛,痛经.在罗非昔布撤市前,全球服用该药的患者已超过8千万,2003年的销售额高达25亿美元.2C0x_2抑制剂的撤市风波2004年9月30日,默沙东公司美国总部宣布了在全球范围内主动撤回罗非昔布.罗非昔布被批准上市是基于纳入5,000例左右病人的III期l临床试验,该试验的安全性结果没有发现罗非昔布提高心脏病和脑卒中的发病率.但是在2000年6月,一个纳入8,076例慢性类风湿性关节炎患者的随机双盲分层对照试验
7、(万络胃肠道安全性,VIOXXGIOut?comesResearch,VIGOR)研究显示』,罗非昔布可增加严重心血管事件的发病危险.2000年,默沙东公司开展了罗非昔布和安慰剂比较,预防腺瘤性息肉(AdenomatousPolypsPreven?tiononVIOOX,APPROVe研究)的前瞻性多中心临床对照试验.结果显示,在前18个月,罗非昔布没有增加心血管事件.但在试验的3年内,罗非昔布组心肌梗死和脑卒中的3.5%发生率显着高于安慰剂组的1.9%.APPROVe研究之后,关于罗非昔布安全性的争论就从未停止,其中身为FDA流行病学专家的T
8、opoi格外引人注目.Topoi根据2001年8月22日前关于罗非昔布的所有资料,很早就提出罗非昔布可显着增加心梗的发病危险,Topoi根据APPRO
