涂家生-药品上市后变更中辅料要求与常见问题和药用辅料dmf管理解读

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1、药品上市后变更中辅料要求与常见问题和药用辅料DMF管理解读涂家生中国药科大学jiashengtu@yahoo.com.cn025-832713052010.10南京一、上市后变更药品的安全原因：例如中药注射剂的安全性问题药品的有效性原因：例如灰黄霉素口服不吸收药品质量原因：例如伊曲康唑注射液价格原因：希望采用便宜的辅料便于生产：如有机溶剂包衣换水性包衣液其它原因：例如原为食品规格，现采用药用规格我国药用辅料现状国内外药用辅料现状药用辅料也称为赋形剂，诚如药物离不开剂型，制剂同样离不开辅料。目前，药物制剂正向以“定时、定量

2、、定位”为目标的给药系统发展，新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。1、生产企业五花八门：自律不足；2、品种少（巧妇难为无米之炊！）、质量状况不乐观：不足以防止伪劣辅料（各种中药注射剂事件、齐二药事件、肝素事件、三聚氰胺事件等）；3、无官方版使用指南，使用混乱、随意：尤其以注射剂、眼用制剂、其它粘膜制剂中使用的增溶剂、防腐剂等问题突出；4、非药用辅料（如食品、化工等）在药品中应用。据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表1为我国药用辅料的质量

3、标准统计情况。表1我国药用辅料的质量标准统计情况标准品种数占总数的比例药典标准（2010年版）13224.31%部颁标准336.1%地方标准315.7%USP和EP标准275.0%国标、化工和企业标准34162.8%总计543可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数。其它标准的材料作药用辅料的现象严重。与之不同的是，美国大约有1500种辅料，大约50%已经收载于USP/NF，欧洲有药用辅料约3000种，在各种药典中收载也已经达到50%。因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义。我国

4、药用辅料标准状况我国药用辅料的管理现状和发展趋势中国药典的质量注册DMF用户审计GMP辅料及其生产商功能性和安全性我国辅料注册管理现状省级FDA:已有标准、仿制品种辅料注册SFDA:新辅料、注射用辅料和进口辅料发达国家药用辅料状况1、生产企业正规，有行业协会协调：IPECGMP，企业自律2、品种多、标准高：数千种，药用和食品级,FDA分级3、新辅料成为推动药品水平的发动机：多功能辅料（如预混辅料），以口崩片为例4、辅料的质量标准不断升级：FRCs国际上药用辅料的管理防止EMA,确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣

5、辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（COA、GDP）；加强用户审计。新辅料、注射用辅料实行注册管理已有辅料DMF管理质量标准加强安全性和功能性指标的设置国家年事件美国1937磺胺酏剂–107人死亡南非1969用DEG调配镇静药–7人死亡意大利1985用DEG调配从澳大利亚的酒–死亡数不详印度1986用DEG勾兑药用甘油–14人死亡尼日利亚1990扑热息痛糖浆含DEG–40至200人死亡孟加拉国1990-2扑热息痛糖浆含DEG–339人死亡海地1995/6镇咳药含DEG–85人

6、死亡中国2005齐二药事件–7人死亡巴拿马2006镇咳药和抗过敏糖浆含–46至365人死亡美国2006/7牙膏含DEG–未报道死亡巴拿马2007牙膏含DEG–未报道死亡尼日利亚2008/9牙科药中的丙二醇受DEG污染–84人死亡关注DEG：二甘醇（DEG）引发的药物（食物）事件为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善(爽滑)、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题儿童用制剂辅料的安全性应引起关注丙二醇、甘油造假乙醇使用：6岁以下儿童<0.5%；6-12岁<5%；大于12岁儿童<10%花生

7、油毒性：过敏，谨慎使用糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏山梨醇：可致腹泻乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用色素滥用：合成色素很多有毒，慎选防腐剂超量儿童用辅料常见问题二、上市后药品中药用辅料的变更研究指导原则辅料往往影响安全性和有效性，不能随意变更参考上市后变更指导原则：已上市化学药品变更研究的技术指导原则；已上市中药变更研究的技术指导原则风险评估关注点辅料的性质：关键辅料？质量易改变？制剂的特性：缓释制剂要慎重安全性：BSE和GMO等II类变更变更辅料来源、型号或级别：应根据剂

8、型和辅料的作用研究其影响。进行溶出、释放度比较，如影响轻微，可不进行临床研究变更用量：如在10%范围内为轻微，否则应慎重种类变更：前提条件1变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。3辅料的功能特性一致。4处方中着色剂