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1、动脉粥样硬化之炎症学说1引言：人类对动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)的研究已逾百年众多发病假说先后被提出,但其确切病因和发病机制迄今尚未完全阐明。随着研究不断深入,逐渐发现As的病理变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征;病变发生发展过程中,始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质参与。As的各种改变可认为是慢性炎症的不同阶段,各种细胞反应本质上与炎症过程相似,属于机体对损伤的一种应答反应。该文就动脉粥样硬化发生的炎症机制的研究做出综述。2脉粥样硬化的危险因素如高血压、高血脂、糖尿病等,目前认为也
2、是通过炎症过程起作用。2.1高血压高血压可通过炎症反应促进动脉粥样硬化的发展,炎症反应已成为动脉粥样硬化与高血压二者的桥梁。血管紧张素Ⅱ是引起高血压的重要因素,可诱发血管内皮细胞和平滑肌细胞表达IL-6、单核细胞趋化蛋白1、血管细胞黏附分子1及细胞间黏附分子1等炎症因子,促进炎症及动脉粥样硬化的发生和发展。2.2脂代谢紊乱进入内膜的低密度脂蛋白常被氧化成氧化型低密度脂蛋白(氧化型低密度脂蛋白)。氧化型低密度脂蛋白可能通过以下作用致动脉粥样硬化:诱导巨噬细胞和血管内皮表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎因子及其它炎症
3、反应中介物。2.3糖尿病高血糖状态可引起生物大分子糖基化修饰,形成高级糖基化终产物(AGE),AGE与血管内皮细胞表面的高级糖化终产物受体结合后,可促进血管内皮细胞产生炎性细胞因子及其它致炎途径的激活。3.炎症反应分子标志及其在动脉粥样硬化危险性预测和干预中的应用3.1C反应蛋白C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)是对各种急性损伤、感染或其他炎症刺激的急性期反应产物,其本质是一种由肝脏合成的C球蛋白.CRP作为危险因子评估出的病人可能与以LDL等传统危险因子评估的的结果不尽相同。提示在心血管疾
4、病综合危险性预报时,特别是对中度危险性者,CRP可能具有额外意义。因而同时检测CRP和LDL可能比单项检测提供更有价值的危险信息。此外,有研究表明CRP还与代谢综合症相关。3.2单核细胞趋化蛋白1单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractantprotein1MCP-1)是由内皮细胞和平滑肌细胞合成的一种趋化蛋白,可介导单核细胞在病变部位聚集和进入血管壁。单核细胞黏附于血管壁并穿入内皮细胞形成泡沫细胞是AS的早期病变,而平滑肌细胞增生和迁移形成平滑肌性泡沫细胞是该病较晚期病变。大量研究表明单核细
5、胞的趋化主要由单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractantprotein,MCP-1)实现,MCP-1与其受体CC趋化因子受体2(CCR2)结合后,可激活丝裂素活化激酶(mitosinactivatingproteinkinase,MAPK)级联反应,继而激活多种转录因子,介导炎症细胞因子、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)等生成。MCP-1除趋化单核细胞外,对平滑肌细胞也有趋化增殖作用,并诱导组织因子表达,促进局部血栓形成。美国达拉斯心脏研究发现,亚临
6、床冠状AS的MCP-1水平也增高,即使对传统危险因子和CRP进行校正后,MCP-1水平仍具有统计学意义。3.3血浆可溶性CD40配体血浆可溶性CD40配体(solubleCD40ligands,CD40L)主要表达于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞及血小板,是TNF超家族的成员。Schonbeck等的研究发现,CD40与CD40L结合可激活AS斑块中的炎症细胞(巨噬细胞、T淋巴细胞等),分泌细胞因子(白介素-6、TNF等)、MMP及组织因子等,而后者能够促进斑块的炎症反应。阻断CD40-CD40L系统的研究
7、显示,阻断该系统可减少黏附分子的表达,抑制炎症反应,减轻ACS的病变程度。CD40与CD40L的相互作用除了参与炎症细胞之间的信号传递外,还参与AS病变部位内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的炎症反应调节,从而促进AS的进展。3.4白介素在ACS的不同阶段,血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等都可产生白介素,作为炎症的指标,其升高水平和心血管事件显著相关。白介素-6由纤维细胞、单核细胞、T细胞等多种细胞分泌,可通过诱导血小板源生长因子促进血管平滑肌增殖,从而促进AS进程。白介素-10由Th2细胞和B细胞等分泌,具有抗
8、炎和免疫调节等多重作用,我们新近发现,ACS患者的血浆白介素-10水平明显下降,他汀类药物可提高其水平,提示提高机体自身的抗炎能力可能是治疗AS性疾病的新途径。3.5细胞外基质细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)是AS发生的病理生理学基础,ECM重塑有赖于细胞外蛋白酶的活性,细胞外蛋白酶的超家族包括MMP族、丝氨酸蛋白酶族(主要是组织纤溶酶原激活剂
