辅料晶型溶出度重点关注

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1、辅料、晶型、溶出曲线重点关注关注之一:药用辅料选用基本原则（1）必需是前提（2）所用辅料的种类及用量应尽可能少（3）尽可能采用常用辅料（4）特别注意:注射剂----应采用符合注射规格的辅料辅料选用依据(1)调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围(2)调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相互作用(3)避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料(4)超出常规用量且无文献支持（需安全性评价）特别注意:(1)静脉注射剂---处方中加入抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等(2)眼用制剂---处方中加入防腐剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料应视具

2、体情况进行定量检查,并列入稳定性考察项。专注之二:制备工艺过程的控制与验证关注各种工艺的关键步骤,如：(1)湿法制粒压片工艺----原辅料的处理、混合、制粒、干燥、压片(2)直接压片工艺----原辅料的处理、混合、压片(3)终端灭菌工艺----原辅料的处理、混合、过滤、灭菌(4)无菌生产工艺----原辅料的处理、混合、过滤关注之三:聚集状态---“晶型”的一致性国内早期上市的难溶性的药物的口服固体制剂,在上市前的研究工作中可能存在未对晶型问题深入研究或关注的情况,也未与原研产品进行人体生物等效性试验,因此就可能存在与进口原研产品是否生物等效的问题。仿照该类产品一定要选择原研产品作为对照药品

3、进行仿制！！若原研产品与国内早期上市的仿制药晶型不同,一定要以原研产品的晶型作为仿制目标！！若因规避专利等原因开发与原研产品不同的晶型,应当满足以下条件:1)新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每批样品晶型一致;7辅料、晶型、溶出曲线重点关注2)新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内质量符合要求;3)该药物的制剂若为非溶液型制剂,新晶型原料药的制剂应当与原研产品生物等效;4)新晶型原料药的制剂稳定性不低于原研产品。对于各晶型都易溶于水的药物---关注重点:新晶型原料药的制备工艺是否稳定可控;原料药及制剂的稳定性是否符合要求;对于难溶性的药物,若制剂为固体或半固体制剂—关注重点:晶型不同是否

4、会对生物利用度产生影响;是否会对临床安全有效性产生影响;对晶型药物质量标准的制定A原料药质量标准:如果各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种晶型都易溶于水，多晶型问题不大可能对生物利用度产生显著影响，这种情况下一般不需要制定晶型控制标准。 按照BCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。B制剂质量标准:如原料药符合不需在标准中控制晶型的情况,则其制剂一般也不需在质量标准中对主药晶型问题予以特殊限定;如果制剂所用原料药的晶型属于热力学最稳定晶型，一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准;如果使用的是亚稳定晶型，需要关注制备及贮藏过程中

5、可能发生的晶型转化。由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有一定的难度，因此，通常采用建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性药物可能影响制剂生物利用度的晶型比例改变。只有在少数情况（需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他指标与晶型之间关系）下,需要采用适当方法排除辅料干扰,然后通过直接方式测定制剂中主药的晶型。7辅料、晶型、溶出曲线重点关注关注之四：溶出曲线一致性药物的固体口服制剂体外释药特征的一致性采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质---日本作法日本于1998年推出的“薬品品質再評価工程”的主要目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有

6、较高的生物利用度;使同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。采用的手段是通过全面、细致、严格的体外溶出度试验来对药品的内在品质进行评估其内容是:通过“在严格的溶出度试验条件下,在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求,来提高体内外相关性,从而大力推动药品生产企业对制剂工艺的充分研究。最终延伸至:使用溶出曲线来严格控制药品的内在品质。具体要求:1）生产规模不少于10万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。2）在至少四种pH值溶出介质（分别为1.2、4.0、6.8和水）中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、且f2因子大于50；且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。3）产品上

7、市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来评价。日本国家药品审评部门于1998年起,开始编辑出版《日本医療用医薬品品質情報集》(即日本参比制剂目录、橙皮书、Orangebook)。在该《情报集》中,登载了有效成分、制剂类型、制剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验各参数、4条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料药的物理化学性质(主要有解离常数、在4种溶出介质中的溶解度以