细说肠道菌群与慢性肝病恩怨情仇

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1、细说肠道菌群与慢性肝病恩怨情仇人体内已发现数以万亿计的微生物，其中大部分定殖于消化道，据估计这些微生物基因数约是人类基因组的100倍，它们在消化道内是如何相互影响的呢？DNA测序技术的发展使得学者可更准确地量化和定义这些肠道菌群。肠道微生物分泌的多种化学成分对人体的免疫系统功能有重要作用，肠道微生物失调与多种胃肠道和肝脏疾病的发生有关。弗吉尼亚联邦大学胃肠病、肝病及营养中心的Davis博士总结回顾了有关肠道微生物及其对肝脏疾病影响的研究进展，发表在近期的SeminLiverDis10杂志上。酒精性肝病酒精性肝病（ALD）包括脂肪肝、肝脂肪变性及其他严重病变，如酒精性肝炎、肝硬化、肝

2、细胞癌和肝衰竭。感染是导致一部分ALD患病及死亡的原因，研究发现ALD患者的肠道通透性（IP）增加，可能导致肠道有关的内毒素血症。这一发现说明了肠道免疫与酒精毒性、酒精性肝炎的严重程度有关，也证实肠道微生物对酒精的保护机制。Kirpisch通过定量粪培养比较正常人和嗜酒者的肠道菌群发现，酒精中毒患者肠道双歧杆菌、肠球菌和乳酸菌种类较少。Chen通过454焦磷酸测序对36名酒精性肝硬化患者的粪便微生物16SrRNA基因的V3区域进行检测，发现肝硬化患者的变形杆菌和梭状杆菌数量较多，而拟杆菌数量减少，此外在科属层面，肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌科在肝硬化患者中普遍存在。另有一项研究测定

3、16SrRNA基因的焦磷酸测序PCR10产物，比较酒精中毒患者与正常人群的结肠黏膜，研究发现酒精中毒患者存在微生态失调，拟杆菌偏少而变形杆菌数量更多，且与血清内毒素水平相关。此外，近期一项有关酒精依赖的文章提出肠道通透性增加与肠道菌群改变有关。目前针对ALD患者抑制小肠细菌过度生长（SIBO）的治疗研究较少。一项小型随机双盲实验发现使用益生菌VSL#3（1100亿短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、活性副干酪菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌）治疗3个月后可抑制酒精性肝硬化患者的SIBO。另一项随机、多中心试验中，117例住院进行酒精戒断治疗的酒精性肝炎患者，

4、分别给予细小乳酸菌/粪链球菌（1500mg/d）或安慰剂，共治疗710天。结果发现益生菌组粪培养中大肠杆菌的数量低于安慰剂组。此外，益生菌组的血清脂多糖（LPSs）、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平明显低于安慰剂组，而血清白蛋白水平更高。目前仍需进一步使用宏基因组学和代谢组学研究微生物-宿主间的相互影响。非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪肝（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现，往往发生在超重的人群中，同时伴有高血糖、血脂异常和高血压等代谢综合征组分。NAFLD在西方国家是最常见的肝脏疾病，其病理表型广泛，从脂肪变性(SS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)到终末期肝病或肝硬化。出生时的肠

5、道微生物形成可能会影响非酒精性脂肪肝的发展。一项研究191名NAFLD儿童的研究，发现母乳喂养可降低进展为NASH10或肝纤维化的风险。此外，人类基因组缺乏一些酶去代谢碳水化合物，所以肠道微生物在代谢复合碳水化合物中起着关键作用。例如，拟杆菌和厚壁菌都编码碳水化合物消化酶，但是拟杆菌编码的消化酶比厚壁菌多。有趣的是肥胖患者的拟杆菌/厚壁菌比值更高，短链脂肪酸水平也比瘦人高。另一项研究将瘦人的肠道菌群移植至肥胖患者，6周后发现胰岛素敏感性改善，产生丁酸盐的肠道菌群如霍氏真杆菌水平增加。相关的粪便菌群研究：Zhu通过16SrRNA测序分析了NASH儿童和健康对照组的粪便微生物，发现非酒

6、精性脂肪性肝炎和肥胖患者的拟杆菌/厚壁菌比值更高；与肥胖及健康人群相比，非酒精性脂肪性肝炎患者的埃希氏杆菌浓度更高。Raman进行的一项研究使用焦磷酸测序分析了30名NAFLD患者的肠道菌群，其中乳杆菌、厚壁菌门的某些菌群表达增强，疣微菌科表达较少。胆汁酸水平与NAFLD发病机制有关。一项随机双盲安慰剂对照试验研究了一种半合成法尼醇X受体激动剂，奥贝胆酸的安全性和有效性，其可以改善NASH患者的肝脏组织学形态。此外，微生态失调与胆汁酸体内平衡失调有关。有关NAFLD治疗方面：健康人采用310周的高碳水化合物低脂肪饮食，配合服用菊粉或安慰剂，结果发现菊粉组肝脏脂肪生产及甘油三酯水平降

7、低。此外，另一项实验发现低聚果糖相较于安慰剂可降低血清丙氨酸和天冬氨酸转氨酶以及胰岛素水平。而合生元配合调整生活方式可显著降低血清谷草转氨酶、C反应蛋白、TNF-α，改善胰岛素抵抗，降低内毒素、低密度脂蛋白水平，缓解肝脂肪变性和肝炎活动度。原发性硬化性胆管炎（PSC）关于PSC患者的菌群微生物研究较少。近期一项日本的研究发现PSC患者微生态失调的相关证据，通过16SrRNA测序比较27名PSC儿童、16名UC儿童以及正常对照组的粪便微生物。PSC、UC患者Paraba