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1、肠道微生态与慢性肝病概述我国是世界上病毒性肝炎的高发区,乙肝病毒携带达1.3亿,而每年乙型肝炎的发病人数达1千3百万。由于病毒性肝炎发病机制极为复杂,虽然一些抗病毒药物在临床广泛应用,但是慢性肝炎进展为肝硬化、慢性重型肝炎的势头仍未得到有效的遏制。目前,人工肝、肝移植可降低其病死率,但由于经济、技术等条件限制,慢性肝炎总体病死率仍居高不下。我们已知内毒素、内毒素-肿瘤坏死因子,细胞因子的作用,通过致肝细胞凋亡、坏死,在慢性肝炎重型化,肝硬化并发上消化道出血,肝肾综合征、感染的发生上起着重要作用。而对内毒素
2、、感染产生的源头—肠道微生态的作用及慢性肝病时肠道微生态的变化,缺乏足够的认识。微生态的定义微生态学(microecology)是人们从宏观生态学向微观层次进行研究而发展起来的,是研究微观生态平衡(eubiosis)、生态失衡(dysbiosis)和生态调整(ecologicadjus)的一门新兴科学。微生态学是研究人类、动物、植物与自身定居的正常微生物群相互依赖,相互制约的客观关系的科学。正常微生物对其宿主在生理情况下,非但无害,而且有益。正常微生物与其宿主在长期历史进化过程中形成最佳生理状态,双方保持
3、着正常的物质、能量及信息的交流,即微生态学中的“三流运转学说”。因此,宿主的健康、免疫、营养、消化、抗肿瘤作用及生物拮抗、抗衰老等都离不开自身携带的正常微生物群。人体有四大微生态区,即口腔、皮肤、阴道、胃肠道。微生物总量达1014个,其中绝大部分是细菌。肠道微生物占其中的78%,数量大,品种繁多。据研究估计,人类肠道大约带1kg细菌,其活菌数量达1012～1013个,这些正常菌参与了宿主的代谢、免疫、生理、生化、生物拮抗等方面的作用,以维持人的健康,此即微生态的平衡。肝脏与肠道微生态的关系肠道微生态系统的
4、重要功能之一,是阻止肠腔内细菌和内毒素移位到其他组织。当肠道微生态系统的生物屏障功能下降,就会导致肠腔大量细菌或内毒素向肠内外组织迁移,这一过程叫移位。内毒素血症主要源于肠道内毒素的移位。肝脏与肠道微生态的关系肝脏是体内最大的代谢器官,是清除内毒素和解毒的主要场所,也是体内遭受内毒素攻击的首要器官。内毒素血症与肝功能损害互为因果,从而对肝病的发生、发展产生重要影响。正常情况下,肠道内、门静脉、外周血中都有少量的内毒素存在。少量的内毒素存在于人体内有两大生理功能:①机体受内毒素刺激后,可直接或间接地刺激免疫
5、活性细胞产生多种内源性调节因子。目前比较清楚的由内毒素刺激产生的细胞因子主要有：肿瘤坏死因子(TNFs)、干扰素(IFNs)、白细胞介素类(IL2s)、集落刺激因子类(CSFs)等。这类内源性因子可发挥免疫调节作用,从而起到增强机体抵抗力的作用。②内毒素对机体免疫系统的发育成熟起着重要作用。肠道微生态系统破坏所致的内源性、外源性感染是内毒素血症产生的原因之一。内毒素在肠道由粘膜上皮细胞吸收后,进入门脉血流,此时门脉内毒素血症被认为是一种正常生理状态,因为肝脏单核巨噬细胞系统主要是枯否细胞对内毒素有强大的消
6、除能力,不至于造成循环内毒素血症。肝硬化时,虽然枯否细胞形态无显著变化,但其数目却明显减少,结果大量内毒素在肝脏未经解毒而溢入体循环。内毒素可通过两种方式造成肝损害:①影响排泄功能。内毒素可影响肝细胞分泌功能,内毒素引起胆汁分泌障碍,选择性地表现在非胆盐依赖性胆液的减少,这是因为内毒素影响毛细胆管胆汁排泌的缘故,内毒素能影响三磷酸腺苷(ATP)酶活性及线粒体能量合成,因而影响胆汁排泌。由此可知,它能引起胆汁淤积。②损害肝细胞。实验表明,内毒素可使肝窦充血,狄氏腔扩张,枯否细胞肿胀,内部结构松解,线粒体嵴消
7、失;内毒素可引起呼吸率降低,琥珀酸氧化减少,ATP酶活力受抑制以及二磷酸腺苷(ADP)的利用发生障碍,内毒素还使钙离子转位和钾离子转位发生改变。当肝细胞受损时,胆汁分泌受影响,使得肠道微生态系统控制不利,导致肠源性内毒素血症。内毒素的大量产生,对肝脏造成多种损害,又加重了肝脏病变。当肝细胞受损时,巨噬细胞清除率降低,内毒素灭活功能降低,造成内毒素血症,而内毒素血症又加重肝损害,从而造成恶性循环,使肝脏与肠道微生态系统这一生物调控系统失衡,引起一系列病理变化。慢性肝病存在肠道微生态失衡大量资料研究发现慢性肝
8、炎患者存在肠道微生态失衡。表现为专性厌氧菌双歧杆菌、类杆菌显著减少,而革兰阴性杆菌(GNR)显著增多,存在肠道GNR过度性生长情况,且肠道微生态失衡程度与慢性肝病的严重程度相关。慢性肝病患者还存在导致肠道屏障受损的其他诸多因素,如不同程度的胆汁分泌障碍、免疫功能低下、肠动力减弱等因素。因此,慢性肝病患者肠道内毒素过量移位是不言而喻的。业已证明,严重肝脏疾病,如重型肝炎、慢性肝病、肝硬化等都存在内毒素血症,其发生率为58%～10
